LEE001 y quimioembolización en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado (LEE001)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma hepatocelular positivo para RB
2. Los pacientes deben tener CHC limitado al hígado. No debe haber evidencia clínica o radiográfica de CHC extrahepático. La linfadenopatía portal está permitida ya que la linfadenopatía se asocia comúnmente con cirrosis no relacionada con malignidad;
3. Ausencia de trombo oclusivo en la vena porta principal, se permite el trombo en la rama venosa;
4. Pacientes con HCC localmente avanzado no elegibles para terapias curativas;
5. Edad ≥ 18 años;
6. Puntuación de Child-Pugh A o B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Puntuación de rendimiento de 0-2;
8. Esperanza de vida superior a 6 meses;
9. Siguiendo los valores basales de laboratorio:
10. Bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado;
11. INR (relación internacional normalizada) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Fosfatasa alcalina, AST (Aspartato Aminotransferasa), ALT (Alanina Aminotransferasa) <7 veces ULN;
14. Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3;
15. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min;
16. Neutrófilo absoluto ≥ 1.500 células/mm3;
17. Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio
18. sodio >130 meq/L;
19. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa;
20. Se permite la terapia previa siempre que se cumpla lo siguiente: al menos 4 semanas desde la terapia locorregional previa, incluida la resección quirúrgica, quimioembolización, radioterapia o ablación. Siempre que la lesión objetivo haya aumentado de tamaño en un 25 % o más o que la lesión objetivo no haya sido tratada con terapia locorregional;
21. Debe poder tragar las cápsulas LEE011.

Criterio de exclusión:

1. Paciente que recibió algún inhibidor de CDK4/6 (quinasa dependiente de ciclina 4);
2. Paciente que ha recibido terapia sistémica previa;
3. Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC), a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:
4. Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la ración y/o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio;
5. Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales;
6. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:
7. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección;
8. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association);
9. Miocardiopatía documentada;
10. El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % según lo determinado por MUGA (exploración de adquisición multigated) o ECHO en la selección;
11. Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección;
12. Bradicardia (frecuencia cardíaca <50 en reposo), por ECG o pulso, en la selección;
13. Síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado;
14. Presión arterial sistólica (PAS) >160 o <90 mm Hg;
15. En la prueba de detección, incapacidad para determinar el intervalo QTcF (fórmula de corrección de Fridericia) en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF > 450 mseg (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de cribado (media de ECG por triplicado);
16. El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede interrumpirse 7 días antes del tratamiento (consulte el apéndice 1 para obtener más detalles):
17. Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5 (un miembro del citocromo P450), incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelo, carambola y naranja de Sevilla;
18. Que tengan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
19. Preparados/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos;
20. Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5;
21. Compromiso tumoral > 50% del hígado;
22. El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por VIH (no se requieren pruebas);
23. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.);
24. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento
25. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares);
26. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de Coumadin para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux;
27. Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo;
28. Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quien se irradió ≥ 30-25% de la médula ósea;
29. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor);
30. El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas al NCI-CTCAE versión 4.03 Grado <1 (Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudio);
31. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de LEE011;
32. Terapias previas de ablación, radiación, resección o trasplante menos de 4 semanas antes del registro en el estudio;
33. Sangrado gastrointestinal activo;
34. Alergia al contraste de yodo o gadolinio que no se puede controlar de manera segura con premedicación;
35. Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino tratado;
36. Contraindicación para angiografía o medicamentos de quimioembolización;
37. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la anticoncepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG (gonadotropina coriónica humana) positiva;
38. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:
39. Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
40. Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
41. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.
42. Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c) 43A-Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de fracaso <1%) , por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica; 45 B-Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); 45 C-Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida en caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes tomando el tratamiento del estudio.

Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

46-Los hombres sexualmente activos, a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento, y durante 21 días después de suspender el tratamiento de LEE011, no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.