LEE001 og kemoembolisering hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom (LEE001)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have en histologisk bekræftet diagnose af RB-positivt hepatocellulært karcinom
2. Patienter skal have HCC begrænset til leveren. Der må ikke være kliniske eller radiografiske tegn på ekstrahepatisk HCC. Portal lymfadenopati er tilladt, da lymfadenopati sædvanligvis er forbundet med cirrhose, der ikke er relateret til malignitet;
3. Fravær af okklusiv hovedportvenetrombe, grenvenetrombe er tilladt;
4. Patienter med lokalt fremskreden HCC, der ikke er kvalificerede til helbredende behandlinger;
5. Alder ≥ 18 år;
6. Child-Pugh Score A eller B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Præstationsscore på 0-2;
8. Forventet levetid større end 6 måneder;
9. Følgende baseline laboratorieværdier:
10. Total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom;
11. INR (international normaliseret ratio) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Alkalisk fosfatase, AST (aspartataminotransferase), ALT (alaninaminotransferase) <7 gange ULN;
14. Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3;
15. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min;
16. Absolut neutrofil ≥ 1.500 celler/mm3;
17. Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium og fosfor inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
18. Natrium >130 mækv./L;
19. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest;
20. Forudgående terapi er tilladt, forudsat at følgende er opfyldt: mindst 4 uger siden tidligere lokoregional terapi, herunder kirurgisk resektion, kemoembolisering, strålebehandling eller ablation. Forudsat at mållæsionen er steget i størrelse med 25 % eller mere, eller at mållæsionen ikke blev behandlet med lokoregional terapi;
21. Skal kunne sluge LEE011 kapsler.

Ekskluderingskriterier:

1. Patient, der modtog en hvilken som helst CDK4/6-hæmmer (cyclin-afhængig kinase 4);
2. Patient, der har modtaget tidligere systemisk terapi;
3. Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:
4. Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive ration og/eller operation) til start af undersøgelsesbehandlingen;
5. Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser;
6. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder nogen af ​​følgende:
7. Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening;
8. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV);
9. Dokumenteret kardiomyopati;
10. Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % som bestemt ved MUGA (Multi Gated Acquisition scan) eller ECHO ved screening;
11. Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening;
12. Bradykardi (puls <50 i hvile), ved EKG eller puls, ved screening;
13. Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom;
14. systolisk blodtryk (SBP) >160 eller <90 mm Hg;
15. Ved screening manglende evne til at bestemme QTcF (Fridericia Correction Formula) intervallet på EKG'et (dvs.: Ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF > 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion). Alt sammen bestemt ved screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte EKG'er);
16. Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før behandlingen (se bilag 1 for detaljer):
17. Kendte stærke inducere eller inhibitorer af CYP3A4/5 (et medlem af cytochrom P450), herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pomelo, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner;
18. Som har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
19. Urtepræparater/lægemidler, kosttilskud;
20. som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5;
21. Tumorinvolvering > 50 % af leveren;
22. Patienten har en kendt historie med HIV-infektion (test er ikke påkrævet);
23. Patienten har enhver anden samtidig afbrydelse og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion osv.);
24. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger til påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
25. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks.: mod udslæt), inhalationsspray (f.eks.: til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks.: intraartikulær);
26. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller andre Coumadin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt;
27. Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst;
28. Patient, som har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltbestråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hos hvem ≥ 30-25 % af knoglemarven blev bestrålet;
29. Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation);
30. Patienten er ikke kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til NCI-CTCAE version 4.03 Grad <1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen);
31. Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i LEE011;
32. Forudgående ablativ-, strålings-, resektions- eller transplantationsterapier mindre end 4 uger før undersøgelsesregistrering;
33. Aktiv gastrointestinal blødning;
34. Allergi over for jod eller gadolinium kontrast, der ikke kan kontrolleres sikkert med præmedicinering;
35. Samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter studiestart, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller behandlet livmoderhalskræft;
36. Kontraindikation til angiografi eller kemoemboliseringsmedicin;
37. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter prævention og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG (Humant choriongonadotropin) laboratorietest;
38. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:
39. Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
40. Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
41. Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.
42. Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c) 43A-Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %) for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention; 45 B-Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS); 45 C-Barriere præventionsmetoder: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille i tilfælde af brug af oral prævention, kvinder skulle have været stabile på den samme pille før tager studiebehandling.

Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

46-Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet, og i 21 dage efter at have stoppet behandlingen med LEE011 - bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiseret mand for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.