LEE001 és kemoembolizáció előrehaladott hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél (LEE001)

Bevételi kritériumok:

1. A betegnek szövettanilag megerősített RB-pozitív hepatocelluláris karcinómával kell rendelkeznie
2. A betegeknek a májra korlátozódó HCC-vel kell rendelkezniük. Nem lehet klinikai vagy radiográfiai bizonyíték az extrahepatikus HCC-re. A portális limfadenopátia megengedett, mivel a limfadenopátia általában olyan cirrózissal jár, amely nem kapcsolódik rosszindulatú daganatokhoz;
3. Elzáródó fő portális véna thrombus hiánya, elágazó vénás thrombus megengedett;
4. Lokálisan előrehaladott HCC-ben szenvedő betegek, akik nem jogosultak gyógyító terápiákra;
5. Életkor ≥ 18 év;
6. Child-Pugh pontszám A vagy B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 teljesítménypontszám;
8. 6 hónapnál hosszabb várható élettartam;
9. A következő laboratóriumi alapértékek:
10. Teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél;
11. INR (nemzetközi normalizált arány) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Alkáli foszfatáz, AST (aszpartát-aminotranszferáz), ALT (alanin-aminotranszferáz) <7-szerese a felső határértéknek;
14. Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3;
15. szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc;
16. Abszolút neutrofil ≥ 1500 sejt/mm3;
17. Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
18. nátrium >130 mekv/l;
19. A fogamzóképes korú nőknél negatív terhességi tesztet kell végezni;
20. Előzetes terápia megengedett, feltéve, hogy a következők teljesülnek: legalább 4 hét eltelt a korábbi lokoregionális terápia óta, beleértve a műtéti reszekciót, kemoembolizációt, sugárterápiát vagy ablációt. Feltéve, hogy a céllézió mérete legalább 25%-kal nőtt, vagy a célléziót nem kezelték lokoregionális terápiával;
21. Le kell tudnia nyelni a LEE011 kapszulát.

Kizárási kritériumok:

1. Beteg, aki bármilyen CDK4/6-gátlót kapott (ciklinfüggő kináz 4);
2. olyan beteg, aki korábban szisztémás kezelésben részesült;
3. Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az ÖSSZES alábbi kritériumnak:
4. Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve az adagot és/vagy a műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig;
5. Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló antiepileptikus gyógyszert agyi áttétek miatt;
6. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy közelmúltbeli események, beleértve a következők bármelyikét:
7. A szűrést megelőző 12 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében;
8. Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV);
9. Dokumentált kardiomiopátia;
10. A beteg bal kamrai ejekciós frakciója <50% a szűréskor MUGA (Multi Gated Acquisition scan) vagy ECHO vizsgálattal meghatározva;
11. Bármilyen szívritmuszavar anamnézisében, például kamrai, szupraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek a szűrést követő 12 hónapon belül;
12. Bradycardia (nyugalmi pulzusszám <50), EKG vagy pulzus alapján, szűréskor;
13. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy hosszú QT-szindróma a családban;
14. szisztolés vérnyomás (SBP) >160 vagy <90 Hgmm;
15. A szűrés során képtelenség meghatározni a QTcF (Fridericia korrekciós képlet) intervallumot az EKG-n (azaz: olvashatatlan vagy nem értelmezhető) vagy QTcF > 450 msec (Fridericia korrekcióval). Mindegyik EKG-szűréssel meghatározott (három ismétlődő EKG átlaga);
16. A beteg jelenleg a következő gyógyszerek valamelyikét kapja, és a kezelést a kezelés előtt 7 nappal nem lehet abbahagyni (a részletekért lásd az 1. mellékletet):
17. A CYP3A4/5 (a citokróm P450 tagja) ismert erős induktorai vagy inhibitorai, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pomelót, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot;
18. Ezek ismert kockázatot jelentenek a QT-intervallum megnyúlására vagy Torsades de Pointes kiváltására
19. Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők;
20. Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak;
21. A daganat érintettsége a máj > 50%-a;
22. a beteg kórtörténetében HIV-fertőzés szerepel (teszt nem szükséges);
23. A betegnek bármilyen más egyidejű megszakítása és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallja a betegnek a vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy kontrollálatlan gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.);
24. A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt ≤ 2 hétig, vagy aki nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból
25. A kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazás (pl.: kiütések esetén), inhalációs spray (pl.: obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl.: intraartikuláris);
26. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumadin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett;
27. Részvétel egy előzetes vizsgálati vizsgálatban a beiratkozást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb;
28. Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤ 4 hétig, vagy korlátozott terepi sugárkezelést kapott palliáció céljából ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia) és/vagy akinél a csontvelő ≥ 30-25%-a volt besugárzott;
29. A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem tekinthető jelentős műtétnek);
30. A beteg nem gyógyult fel minden, az NCI-CTCAE 4.03-as verziójú, korábbi rákellenes terápiával kapcsolatos toxicitásból, 1-es fokozat (Kivétel e kritérium alól: bármilyen fokú alopecia esetén a vizsgálatban részt vehetnek);
31. A beteg ismert túlérzékenységet mutat a LEE011 bármely segédanyagával szemben;
32. Korábbi ablatív, sugár-, reszekciós vagy transzplantációs terápia kevesebb mint 4 héttel a vizsgálat regisztrációja előtt;
33. Aktív gyomor-bélrendszeri vérzés;
34. Jód- vagy gadolínium-kontraszt-allergia, amely premedikációval nem szabályozható biztonságosan;
35. Egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy kezelt méhnyakrákot;
36. Az angiográfiás vagy kemoembolizációs gyógyszerek ellenjavallata;
37. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a fogamzásgátlást követő és a terhesség befejezéséig tartó nő állapota, amelyet pozitív hCG (humán koriongonadotropin) laboratóriumi teszt igazol;
38. Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 8 hétig. A hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:
39. Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
40. Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta
41. Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.
42. A következő kettő bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c) 43A – Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%) például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás; 45 B-Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése; 45 C-Barrier fogamzásgátlási módszerek: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén, a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük, mielőtt tanulmányi kezelésben részesül.

Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt. A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.

46 – Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben, és 21 napig a LEE011 kezelés abbahagyása után – ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert az vazektomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli kijutását.