LEE001 i chemioembolizacja u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (LEE001)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego z dodatnim wynikiem RB
2. Pacjenci muszą mieć HCC ograniczone do wątroby. Nie może być żadnych klinicznych ani radiograficznych dowodów na obecność pozawątrobowego HCC. Limfadenopatia wrotna jest dozwolona, ​​ponieważ limfadenopatia jest często związana z marskością wątroby niezwiązaną z nowotworem złośliwym;
3. Dopuszczalny brak okluzyjnej skrzepliny w głównej żyle wrotnej, skrzeplina w żyle odgałęzionej;
4. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym HCC niekwalifikujący się do terapii leczniczej;
5. Wiek ≥ 18 lat;
6. Wynik Child-Pugh A lub B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Ocena wyników 0-2;
8. Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy;
9. Następujące wyjściowe wartości laboratoryjne:
10. bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta;
11. INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Fosfataza alkaliczna, AST (aminotransferaza asparaginianowa), ALT (aminotransferaza alaninowa) <7 razy GGN;
14. liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3;
15. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min;
16. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm3;
17. Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez i fosfor mieszczą się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do wartości prawidłowych za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
18. Sód > 130 meq/l;
19. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego;
20. Wcześniejsza terapia jest dozwolona pod warunkiem spełnienia następujących warunków: co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej terapii lokoregionalnej, w tym resekcji chirurgicznej, chemoembolizacji, radioterapii lub ablacji. Pod warunkiem, że docelowa zmiana powiększyła się o 25% lub więcej lub docelowa zmiana nie była leczona terapią lokoregionalną;
21. Musi być w stanie połknąć kapsułki LEE011.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent, który otrzymał jakikolwiek inhibitor CDK4/6 (kinaza cyklinozależna 4);
2. Pacjent, który otrzymał wcześniej terapię systemową;
3. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:
4. Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym racje żywnościowe i/lub zabieg chirurgiczny) do rozpoczęcia badanego leczenia;
5. Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu;
6. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawne zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:
7. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
8. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV);
9. udokumentowana kardiomiopatia;
10. Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory <50%, jak określono za pomocą MUGA (Multi Gated Acquisition scan) lub ECHO podczas badania przesiewowego;
11. Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego;
12. Bradykardia (częstość akcji serca <50 w spoczynku) na podstawie EKG lub tętna podczas badania przesiewowego;
13. Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT;
14. Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 lub <90 mm Hg;
15. W przypadku niemożności przesiewowego określenia odstępu QTcF (wzór korekcyjny Fridericia) na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF > 450 ms (przy użyciu poprawki Fridericia). Wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (średnia z trzech powtórzeń EKG);
16. Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (szczegóły w załączniku 1):
17. Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5 (członek cytochromu P450), w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pomelo, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie;
18. Które mają znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes
19. Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety;
20. które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5;
21. Zajęcie guza > 50% wątroby;
22. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (badanie nie jest wymagane);
23. U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący poważny i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.);
24. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia
25. Dozwolone jest następujące zastosowanie kortykosteroidów: pojedyncze dawki, podanie miejscowe (np.: na wysypkę), aerozole do inhalacji (np.: w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcje miejscowe (np.: dostawowe);
26. Pacjent obecnie otrzymuje warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumadyny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem;
27. Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy;
28. Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) i/lub u którego ≥ 30-25% szpiku kostnego zostało napromieniowane;
29. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację);
30. Pacjent nie wyzdrowiał ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi w wersji 4.03 NCI-CTCAE Stopień <1 (Wyjątek od tego kryterium: pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia mogą wziąć udział w badaniu);
31. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą leku LEE011;
32. wcześniejsze terapie ablacyjne, radiacyjne, resekcyjne lub transplantacyjne mniej niż 4 tygodnie przed rejestracją badania;
33. Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego;
34. Alergia na kontrast jodowy lub gadolinowy, której nie można bezpiecznie kontrolować za pomocą premedykacji;
35. współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub leczonego raka szyjki macicy;
36. Przeciwwskazania do angiografii lub leków chemoembolizujących;
37. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest stanem kobiety po zastosowaniu antykoncepcji i do zakończenia ciąży, potwierdzonym dodatnim wynikiem badania laboratoryjnego hCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa);
38. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:
39. Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
40. Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
41. Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.
42. Połączenie któregokolwiek z dwóch poniższych (a+b lub a+c lub b+c) 43A-Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%) na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna; 45 B-Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS); 45 C-Barrier metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku dopochwowym w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji, kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed podjęcie leczenia w ramach badania.

Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

46-Aktywni seksualnie mężczyźni, o ile nie używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku i przez 21 dni po zakończeniu leczenia LEE011 – nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.