LEE001 och kemoembolisering hos patienter med avancerat hepatocellulärt karcinom (LEE001)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av RB-positivt hepatocellulärt karcinom
2. Patienter måste ha HCC begränsat till levern. Det får inte finnas några kliniska eller radiografiska tecken på extrahepatisk HCC. Portallymfadenopati är tillåten eftersom lymfadenopati vanligtvis förknippas med cirros som inte är relaterad till malignitet;
3. Frånvaro av ocklusiv huvudportalventrombus, venös grentrombus är tillåten;
4. Patienter med lokalt avancerad HCC som inte är berättigade till botande terapier;
5. Ålder ≥ 18 år;
6. Child-Pugh-poäng A eller B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Prestandapoäng på 0-2;
8. Förväntad livslängd över 6 månader;
9. Följande baslinjelaboratorievärden:
10. Totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom;
11. INR (international normalized ratio) ≤ 1,7;
12. Hgb > 9,0 g/dl;
13. Alkaliskt fosfatas, AST (aspartataminotransferas), ALAT (alaninaminotransferas) <7 gånger ULN;
14. Trombocytantal ≥ 75 000/mm3;
15. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min;
16. Absolut neutrofil ≥ 1 500 celler/mm3;
17. Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering
18. Natrium >130 mekv/L;
19. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest;
20. Tidigare behandling är tillåten förutsatt att följande uppfylls: minst 4 veckor sedan tidigare lokoregional terapi inklusive kirurgisk resektion, kemoembolisering, strålbehandling eller ablation. Förutsatt att målskadan har ökat i storlek med 25 % eller mer eller att målskadan inte behandlades med lokoregional terapi;
21. Måste kunna svälja LEE011 kapslar.

Exklusions kriterier:

1. Patient som fick någon CDK4/6-hämmare (cyklinberoende kinas 4);
2. Patient som har fått tidigare systemisk terapi;
3. Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS), såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:
4. Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive ranson och/eller operation) till att studiebehandlingen påbörjas;
5. Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser;
6. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade händelser inklusive något av följande:
7. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stent) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening;
8. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV);
9. Dokumenterad kardiomyopati;
10. Patienten har en vänsterkammars ejektionsfraktion <50 %, bestämt med MUGA (Multi Gated Acquisition scan) eller ECHO vid screening;
11. Historik av alla hjärtarytmier, t.ex. ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsstörningar inom 12 månader efter screening;
12. Bradykardi (hjärtfrekvens <50 i vila), genom EKG eller puls, vid screening;
13. Medfödd långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom;
14. systoliskt blodtryck (SBP) >160 eller <90 mm Hg;
15. Vid screening oförmåga att bestämma QTcF-intervallet (Fridericia Correction Formula) på EKG (dvs: oläsbart eller ej tolkbart) eller QTcF > 450 msek (med hjälp av Fridericias korrigering). Allt som bestämts genom screening-EKG (medelvärde av tredubbla EKG);
16. Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar före behandling (se bilaga 1 för detaljer):
17. Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5 (en medlem av cytokrom P450), inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjärnfrukt och Sevilla-apelsiner;
18. Som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes
19. Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott;
20. som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5;
21. Tumörinblandning > 50 % av levern;
22. Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning krävs inte);
23. Patienten har något annat samtidig avbrott och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.);
24. Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider ≤ 2 veckor till start av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling
25. Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: enstaka doser, topikala appliceringar (t.ex.: mot hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex.: för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex.: intraartikulära);
26. Patienten får för närvarande warfarin eller andra Coumadin-härledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten;
27. Deltagande i en tidigare undersökningsstudie inom 30 dagar före inskrivning eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst;
28. Patient som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vem ≥ 30-25 % av benmärgen bestrålades;
29. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation);
30. Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier till NCI-CTCAE version 4.03 Grad <1 (Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får delta i studien);
31. Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i LEE011;
32. Tidigare ablativ-, strålnings-, resektions- eller transplantationsterapier mindre än 4 veckor före studieregistrering;
33. Aktiv gastrointestinal blödning;
34. Allergi mot jod eller gadoliniumkontrast som inte kan kontrolleras säkert med premedicinering;
35. Samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år från studiestart, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller behandlad livmoderhalscancer;
36. Kontraindikationer för angiografi eller kemoemboliseringsmediciner;
37. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter preventivmedel och tills graviditeten avslutas, bekräftat av ett positivt hCG (Humant koriongonadotropin) laboratorietest;
38. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:
39. Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
40. Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning
41. Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.
42. Kombination av någon av de två följande (a+b eller a+c eller b+c) 43A-Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%) till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel; 45 B-Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller ett intrauterint system (IUS); 45 C-Barriär preventivmetoder: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium vid användning av p-piller, kvinnor borde ha varit stabila på samma piller innan tar studiebehandling.

Obs: Orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel på grund av okänd effekt av läkemedel-läkemedelsinteraktion. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

46-Sexuellt aktiva män, såvida de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet, och i 21 dagar efter att ha avslutat behandlingen med LEE011 - bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerad man för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.