跟腱断裂后的代谢并发症 - 一项队列研究

简介 本研究将评估急性跟腱断裂患者接受保守矫形手术后对葡萄糖、脂质和骨代谢的影响。 这些程序后的久坐康复期可能对葡萄糖、脂质和骨代谢途径产生负面影响，而假设在受伤后 8 周开始的更积极的康复期会对代谢产生积极影响。

一项正在进行的临床试验，急性跟腱断裂的非手术治疗：早期控制性活动与固定相比，ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02015364 已经将跟腱总断裂评分和患者报告的验证评分作为主要终点，用于评估跟腱断裂治疗后的症状和身体活动。 本研究是对该正在进行的临床试验的修正/扩展。

经常测量葡萄糖、胰岛素、C 肽和血浆游离脂肪酸的口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 可以提供有关胰岛素敏感性、葡萄糖耐量、β 细胞功能、脂肪分解和脂质氧化以及胰岛素代谢清除的详细信息(11-13)。

现代 DXA 扫描仪表现出高性能和灵敏度，可以区分 BMD 的微小变化。 最近也可获得骨代谢变化的敏感标志物。 特别是两种骨量转换标志物 (BTM) 已被建议用于监测骨吸收（CTX，1 型胶原蛋白的羧基末端交联端肽）和骨形成（P1NP，1 型前胶原氨基末端前肽 (14)，但骨钙素 (OC) 也被认为是骨形成的标志物。 DXA 扫描仪最近已被验证可以测量内脏肥胖，这与胰岛素敏感性密切相关 (15)。 DXA 扫描使个体暴露在仅相当于一天背景辐射的 X 射线辐射下，这使得这种扫描方式在辐射剂量方面的危害比传统 CT 扫描（辐射少 100 倍）要小得多。

低度炎症 (LGI) 的传统标志物包括 TNFa 和 IL6 以及 hsCRP。 新的有前途的标志物包括血浆和尿液中的 suPAR 以及尿液类粘蛋白。 suPAR 已显示可预测非糖尿病社区静息个体的 CVD (16)。 尿液类粘蛋白是 T2D 主要事件的有力预测因子，并且可能是葡萄糖代谢紊乱的早期标志物 (17)。 低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒，尤其是那些具有低粒径的颗粒会导致动脉粥样硬化 (18)。 因此，增加的 LGI 标记物和免疫标记物（包括小 LDL 颗粒）水平表现出特殊的异源性混合物。 久坐不动的生活方式与这些 LGI 标志物的增加、免疫反应受损和血脂异常有关。

在目前的情况下，我们想要研究在跟腱断裂后继发于制动的运动限制期间对葡萄糖、脂质和骨代谢的假定负面影响。 我们还想在身体活动康复期间（第 8 - 52 周）研究这些患者，以确定他们是否成功改善了他们在受伤后早期遭受的代谢障碍，在此期间身体活动受到严格限制（第 0-8 周）。

前瞻性 本研究将确定在非糖尿病患者（患有急性跟腱断裂）几乎完全停止运动 8 周后，是否可以观察到众所周知的久坐生活方式对葡萄糖、脂质和骨代谢的影响。 因此，我们将在健康个体严格卧床休息后对葡萄糖和脂质代谢以及骨转换增加先前的发现。 从临床角度来看，重要的是检查个体在各种代谢途径中恶化的程度，以更好地了解健康个体和患者中这些缺陷背后的病理生理学，这些患者卧床休息或身体活动的同等减少作为其一部分复原。

假设 在接受非手术治疗急性跟腱断裂的非糖尿病患者中，几乎没有身体活动的久坐生活方式将在 8 周内实施

• 损害胰岛素敏感性和葡萄糖有效性
• 降低处置指数
• 胰岛素清除率的代偿性降低
• 减少脂质氧化
• 增加内脏脂肪组织
• 增加低密度脂蛋白颗粒的数量并减小颗粒大小
• 增加血浆和尿液中的免疫和低度炎症反应
• 通过 BMD 测量诱导髋部骨质流失
• 根据选定的骨转换标记物测量，增加骨吸收并减少骨形成。

在随后的第 8 周至第 52 周的身体活动康复期间，上述对葡萄糖、脂质和骨代谢的负面影响被认为至少部分逆转。

假设对代谢性能的相对积极影响与从固定到完全动员的持续时间有关，这将通过使用经过验证的工具进行监测。

研究设计 50 名 18 至 70 岁的非糖尿病患者接受急性跟腱断裂的非手术治疗并被纳入随机临床试验：急性跟腱断裂的非手术治疗：早期控制活动与固定化，ClinicalTrials.gov 标识符：Hvidovre 医院骨科的 NCT02015364 被招募为本研究的病例。 该研究检查了从受伤后第 3 周开始早期控制踝关节活动与受伤后最初 8 周完全固定相比，对功能结果测量的影响。 从第 3 周开始，两组都允许完全负重，预计两组的体力活动水平相同。 因此，这种随机化制度不太可能影响新陈代谢。

本研究包括 50 例，分别在受伤后（< 2 周）（基线）、受伤后 8 周（6 - 10 周）和受伤后 52 周（40 - 64 周）进行检查。

检查 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)，在距基线最多 3 分钟（0 分钟）期间摄入 75 g 葡萄糖。 葡萄糖、胰岛素、C 肽、NEFA 的血浆将在时间 -10、-5、-1、10、15、20、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240 抽取分钟。 该测试将在早上 8 点左右开始进行。 这些测试是在禁食至少 10 小时后进行的。

个人将带来晨尿以测量 suPAR、肌酐、白蛋白和类粘蛋白。

在 OGTT 之前，个人将抽血测量 HbA1c、总胆固醇、LDL 胆固醇、HDL 胆固醇、甘油三酯、Na、K、肌酐、HgB、CRP、白细胞、ALAT、碱性磷酸酶、Ca++、D 维生素、TSH、白蛋白和淀粉酶。 还将抽取用于 BTM 和血浆 suPAR、IL6、TNFa 和 hsCRP 的血液。 最后，将在 OGTT 之前抽取血液用于脂质密度分析和脂质颗粒大小。

将测量体重和身高以及腰围和臀围。 臀部和腰椎的 DXA 包括腹部内脏和皮下脂肪是在 Hologic Discovery 扫描仪上通过使用更新的软件完成的。 DXA 将在上午 12 点左右进行。

葡萄糖和脂质代谢的采集将通过使用 MinModel 和 NEFA MinModel 进行，如所述 (11;12) 所有血液和尿液样本将在分析后销毁。 然而，研究生物样本库将从大多数血液和尿液采样到分析超过 1 周的时间段内建立。 本研究会将所有尿液和血液样本储存在冰箱中，直到所有病例受试者和对照者完成检查。 这段时间最长为最后一位患者上次就诊后 2 年。 因此，研究生物样本库将仅用于存储。

尿液和血液样本将在 Hvidovre 和 Glostrup 医院进行分析后销毁。 分析结果将全部匿名，部分会发送到国外给我们在美国的研究员Raymond Boston教授，由他对分析数据进行统计计算。 建立研究生物样本库的许可是从丹麦数据保护局获得的。

身体活动的测量是从主要研究者正在进行的试验“急性跟腱断裂的非手术治疗：与固定相比的早期控制动员”中获得的。

统计 13 名健康青年卧床 10 天显示 20% (P<0.05) 胰岛素敏感性显着降低 50% (P<0.05) 减少脂质氧化 (2)。 8 名健康女性卧床休息 31 天与全髋骨质流失显着相关 (2.07%, P<0.001)(7)。

本研究并不意味着严格的卧床休息，但与上述研究相比，随访的久坐时间更长，而且参与者人数更多。 在跟腱损伤后最初 8 周的严格久坐不动期间，我们建议患者的胰岛素敏感性将降低至少 20%，终点的 SD 估计值为 20%。 因此，使用 MIREDIF 统计数据（Douglas Altman，医学研究实用统计数据，Chapman & Hall，1999），我们可以计算出 22 名患者将在显着性水平 P<0.05 下产生 >90% 的功效来调查该主要终点. 同样，脂质氧化的 SD 为 30%，估计久坐期间的变化至少为 30%，因此到 n=22 名患者时，功效将 > 90%。 最后，BMD 的变化可能为 1%，SD 为 1%，因此 n=22 名患者将提供至少 90% 的统计功效。 在身体恢复期间，我们估计在久坐期间端点赤字完全恢复，即类似的功率计算在恢复期间有效。

本研究的参与者来自随机临床试验：急性跟腱断裂的非手术治疗：早期控制性动员与固定相比。 随机化制度不太可能影响新陈代谢，但是，它将被视为终点统计分析中的一个变量。

伦理问题 该研究遵守丹麦个人数据处理法、丹麦健康法和赫尔辛基 II 临床试验公约。 所有参与者都被告知研究的目的和所有伦理问题，并在参与前获得书面同意。 在任何给定时间，参与者都可以撤回他们参与研究的接受者。 还将访问有关性别和年龄等人口统计关系的个人数据，以确保病例对象符合纳入标准并用于统计用途。 为了对研究参与进行评估，主要研究者还将从患者医疗档案中获取有关病例受试者可能报告的疾病或状况的相关数据。

在参与研究的 52 周内抽取的血液量少于 500 毫升，这是献血者单次献血时的标准抽血量。 使用静脉内插管会引起静脉或插入部位的刺激或感染。 所有程序都将按照 SOP 中的描述执行。

研究期间 DXA 的 X 射线辐射相当于丹麦 3 天的背景辐射，这个辐射量比标准的腹部 CT 扫描低 30 倍。 换句话说，辐射剂量太低以至于无法计算风险。