Metaboliske komplikationer efter akillesseneruptur - en kohorteundersøgelse

Introduktion Denne undersøgelse vil evaluere effekten på glukose-, lipid- og knoglemetabolisme efter konservative ortopædiske procedurer hos patienter, der led af akut akillesseneruptur. Den stillesiddende genoptræningsperiode efter disse procedurer kan have en negativ indvirkning på glukose-, lipid- og knoglemetaboliske veje, hvorimod den mere fysisk aktive genoptræningsperiode påbegyndt 8 uger efter skaden antages at medføre positive metaboliske effekter.

Et igangværende klinisk forsøg, ikke-operativ behandling af akut akillesseneruptur: Tidlig kontrolleret mobilisering sammenlignet med immobilisering, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT02015364 adresserer allerede som primære endepunkter akillessenens totale rupturscore og patientrapporterede valideringsscore udviklet til at vurdere symptomer og fysisk aktivitet efter behandling for akillesseneruptur. Denne undersøgelse er en ændring/udvidelse af det igangværende kliniske forsøg.

En oral glucosetolerancetest (OGTT) med hyppige målinger af glucose, insulin, C-peptid og plasmafrie fedtsyrer kan give detaljerede oplysninger om insulinfølsomhed, glucosetolerance, betacellefunktion, lipolyse og lipidoxidation samt metabolisk clearance af insulin (11-13).

Moderne DXA-scannere udviser høj ydeevne og følsomhed til at skelne mellem små ændringer i BMD. Også følsomme markører for ændringer i knoglemetabolisme har for nylig været tilgængelige. Især to knoglemasseomsætningsmarkører (BTM) er blevet foreslået til at overvåge knogleresorption (CTX, carboxyterminale tværbundne telopeptider af type 1 kollagen) og knogledannelse (P1NP, procollagen type 1 aminoterminalt propeptid(14), men også osteocalcin (OC) foreslås som en markør for knogledannelse. DXA-scannere er for nylig blevet valideret til at måle visceral fedt, som er stærkt forbundet med insulinfølsomhed(15). En DXA-scanning udsætter individet for en røntgenstråling svarende til kun én dags baggrundsstråling, hvilket gør denne scanningsmodalitet meget mindre skadelig med hensyn til strålingsdosis sammenlignet med traditionelle CT-skanninger (en 100 gange mindre stråling).

Traditionelle markører for lavgradig inflammation (LGI) inkluderer TNFa og IL6 og hsCRP. Nye lovende markører inkluderer suPAR i plasma og urin og urin orosomucoid. suPAR har vist sig at forudsige CVD hos ikke-diabetikere, der hviler i samfundet(16). Urin orosomucoid er en stærk prædiktor for større begivenheder i T2D og kan være en tidlig markør for glukose metabolisk forstyrrelse(17). Low density lipoprotein (LDL) partikler og især dem med en lav partikelstørrelse er aterogene(18). Således udviser øgede niveauer af LGI-markører og immunmarkører inklusive små LDL-partikler en særlig herogen cocktail. En stillesiddende livsstil er forbundet med en stigning i disse markører for LGI, nedsat immunrespons og dyslipidæmi.

I den nuværende indstilling ønsker vi at undersøge den formodede negative indvirkning på glukose, lipid og knoglemetabolisme i en periode med tilbageholdenhed fra sekundær træning til immobilisering efter akillesseneruptur. Vi ønsker også at undersøge disse patienter under deres fysisk aktive genoptræning (i uge 8 - 52), for at fastslå, om de lykkes med at forbedre de metaboliske svækkelser, de led i den tidlige post-skade periode, hvor der er ordineret stærke begrænsninger i fysisk aktivitet. (uge 0 - 8).

Perspektiv Denne undersøgelse vil fastslå, om de velkendte effekter på glukose-, lipid- og knoglemetabolisme af en stillesiddende livsstil kan observeres allerede efter 8 uger med næsten total afholdenhed fra fysisk aktivitet hos ikke-diabetikere, som led af en akut akillesseneruptur. Derved vil vi tilføje viden til de tidligere fund efter streng sengeleje hos raske personer om glukose- og lipidmetabolisme og knogleomsætning. I et klinisk perspektiv er det vigtigt at undersøge, i hvilket omfang individer forringes i forskellige metaboliske veje for bedre at forstå patofysiologien bag disse defekter både hos raske individer og hos patienter, som gennemgår sengeleje eller en tilsvarende reduktion i fysisk aktivitet som en del af deres genoptræning.

Hypotese Implementering af en stillesiddende livsstil med næsten ingen fysisk aktivitet hos ikke-diabetikere, der gennemgår ikke-operativ behandling af akut akillesseneruptur vil i løbet af 8 uger

• forringe insulinfølsomheden og glukoseeffektiviteten
• sænke dispositionsindekset
• kompensatorisk fald i insulinclearance
• reducere lipidoxidation
• øge visceralt fedtvæv
• øge antallet af lavdensitetslipoproteinpartikler og reducere partikelstørrelsen
• øge immunforsvaret og lavgradig inflammatorisk respons målt i plasma og urin
• inducere knogletab i hoften målt ved BMD
• øge knogleresorptionen og mindske knogledannelsen målt ved udvalgte knogleomsætningsmarkører.

Under den følgende fysisk aktive genoptræning fra uge 8 til uge 52 menes den ovenfor foreslåede negative påvirkning af glukose, lipid og knoglemetabolisme i det mindste delvist at vende det.

Den relative positive effekt på metabolisk ydeevne antages at være forbundet med varigheden fra immobilisering til fuld mobilisering, som vil blive overvåget ved brug af validerede værktøjer.

Undersøgelsesdesign Halvtreds ikke-diabetiske individer i alderen 18 til 70 år, som bør gennemgå ikke-operativ behandling af akut akillesseneruptur, og som er inkluderet i det randomiserede kliniske forsøg: Ikke-operativ behandling af akut akillesseneruptur: Tidlig kontrolleret mobilisering sammenlignet med Immobilization, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT02015364 ved ortopædisk afdeling, Hvidovre Hospital er rekrutteret som cases til denne undersøgelse. Denne undersøgelse undersøger effekten på funktionelle udfaldsmål af tidlig kontrolleret mobilisering af anklen fra begyndelsen af ​​uge 3 efter skade versus fuld immobilisering i løbet af de første 8 uger efter skaden. Begge grupper har lov til at bære fuld vægt fra begyndelsen af ​​uge 3, og det fysiske aktivitetsniveau forventes at være det samme i de to grupper. Som sådan er det usandsynligt, at randomiseringsregimet påvirker stofskiftet.

Nærværende undersøgelse omfatter 50 tilfælde, som undersøges tidligt efter skade (< 2 uger) (baseline), henholdsvis 8 uger (6 - 10 uger) efter skade og 52 uger (40 - 64 uger) efter skade.

Undersøgelser Oral glukosetolerancetest (OGTT) med indtagelse af 75 g glukose i løbet af maksimalt 3 min fra baseline (0 min). Plasma for glucose, insulin, C-peptid, NEFA vil blive tegnet på tidspunktet -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Denne test vil blive udført om morgenen med start omkring kl. 8.00. Testene udføres efter en faste natten over på mindst 10 timer.

Individet vil medbringe morgenpleturin til måling af suPAR, kreatinin, albumin og orosomucoid.

Før OGTT vil personen have udtaget blod til måling af HbA1c, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerid, Na, K, kreatinin, HgB, CRP, leukocytter, ALAT, alkalisk fosfatase, Ca++, D-vitamin, TSH, albumin og amylase. Der vil også blive udtaget blod for BTM og plasma suPAR, IL6, TNFa og hsCRP. Endelig vil blod til lipiddensitetsprofilering og lipidpartikelstørrelse blive udtaget før OGTT.

Kropsvægt og højde samt talje- og hofteomkreds vil blive målt. DXA af hofte- og lændesøjler inklusive abdominal visceralt og subkutant fedt udføres på en Hologic Discovery-scanner ved brug af opdateret software. DXA vil blive gennemført cirka kl. 12.00.

Optagelse af glukose og lipidmetabolisme vil ske ved brug af MinModel og NEFA MinModel som beskrevet (11;12). Alle blod- og urinprøver vil blive destrueret efter analyse. Der vil dog blive etableret en forskningsbiobank, da tidsrummet fra de fleste blod- og urinprøver til analysen overstiger 1 uge. Denne undersøgelse vil opbevare alle urin- og blodprøver i en fryser, indtil alle forsøgspersoner og kontroller har afsluttet undersøgelser. Varigheden af ​​denne periode vil maksimalt være 2 år fra sidste patientbesøg. Forskningsbiobanken etableres således udelukkende til opbevaring.

Urin- og blodprøverne vil blive destrueret efter analyse på Hvidovre og Glostrup Hospitaler. Analyseresultater vil alle være anonyme, og nogle vil blive sendt til udlandet til vores forsker Prof. Raymond Boston i USA, som vil udføre statistiske beregninger fra analysedata. Tilladelse til etablering af forskningsbiobank indhentes fra Datatilsynet.

Målinger af fysisk aktivitet er erhvervet fra Primary Investigators igangværende forsøg "Non-operative Treatment of Acute Achilles Tendon Rupture: Early Controlled Mobilization Compared With Immobilization".

Statistik Ti dages sengeleje hos 13 raske unge individer viste 20 % (P<0,05) signifikant fald i insulinfølsomhed og en 50% (P<0,05) reduktion i lipidoxidation(2). Enogtredive dages sengeleje hos 8 raske kvinder var signifikant forbundet med knogletab i total hofte (2,07 %, P<0,001)(7).

Nærværende undersøgelse indebærer ikke streng sengeleje, men udviser en længere stillesiddende periode med opfølgning sammenlignet med ovenstående undersøgelser og omfatter også et større antal deltagere. I løbet af de første 8 uger med strengt stillesiddende immobilisering efter skaden af ​​akillessenen foreslår vi, at patienterne vil reducere deres insulinfølsomhed med mindst 20 %, estimatet for SD af endepunktet er 20 %. Ved hjælp af MIREDIF-statistikken (Douglas Altman, Practical statistics for Medical research, Chapman & Hall, 1999) kan vi således beregne, at en population på 22 patienter vil generere en effekt >90 % ved signifikansniveau P<0,05 for at undersøge det primære endepunkt . Tilsvarende er SD på lipidoxidation 30%, og estimatet er, at ændringen i den stillesiddende periode er mindst 30%, således at n=22 patienter vil effekten være > 90%. Endelig er ændringen i BMD sandsynligvis 1 % og SD er 1 %, således vil n=22 patienter give en statistisk styrke på mindst 90 %. I perioden med fysisk restitution estimerer vi en fuldstændig tilbagevenden af ​​underskuddet i endepunkter i den stillesiddende periode, dvs. en lignende beregning af magt er gyldig i restitutionsperioden.

Deltagerne i nærværende undersøgelse er inkluderet fra det randomiserede kliniske forsøg: Ikke-operativ behandling af akut akillesseneruptur: Tidlig kontrolleret mobilisering sammenlignet med immobilisering. Det er usandsynligt, at randomiseringsregimet påvirker metabolismen, men det vil blive betragtet som en variabel i de statistiske analyser af endepunkterne.

Etiske spørgsmål Undersøgelsen følger den danske lov om behandling af personoplysninger og den danske sundhedslov og Helsinki II-konventionen om kliniske forsøg. Alle deltagere informeres om formålet med undersøgelsen og alle etiske spørgsmål og der indhentes skriftligt samtykke inden deltagelse. Deltagerne kan til enhver tid trække deres accept til deltagelse i undersøgelsen tilbage. Personlige data vedrørende demografiske relationer såsom køn og alder vil også blive tilgået for at sikre, at sagspersonerne opfylder inklusionskriterierne og til statistisk brug. For at kunne vurdere undersøgelsesdeltagelsen vil hovedinvestigator også få adgang til relevante data fra patientens lægejournaler vedrørende sygdomme eller tilstande, som sagspersonen måtte rapportere.

Mængden af ​​blod udtaget i løbet af de 52 ugers deltagelse i undersøgelsen er mindre end 500 ml, hvilket er standardmængden af ​​blod, der udtages ved en enkelt donation af blod fra en bloddonor. Brugen af ​​intravenøs kanyle kan forårsage irritation eller infektion af vene eller indføringssted. Alle procedurer vil blive udført som beskrevet i SOP.

Røntgenstrålingen fra DXA i undersøgelsesperioden svarer til 3 dages baggrundsstråling i Danmark, og denne mængde af stråling er 30 gange mindre end en standard CT-scanning af abdomen. Med andre ord er strålingsdosis så lav, at en risikoberegning ikke er mulig.