Stoffwechselkomplikationen nach Achillessehnenruptur – Eine Kohortenstudie

Einleitung In dieser Studie werden die Auswirkungen auf den Glukose-, Lipid- und Knochenstoffwechsel nach konservativen orthopädischen Eingriffen bei Patienten untersucht, die an einer akuten Achillessehnenruptur litten. Die sitzende Rehabilitationsphase im Anschluss an diese Eingriffe kann sich negativ auf die Glukose-, Lipid- und Knochenstoffwechselwege auswirken, wohingegen die körperlich aktivere Rehabilitationsphase, die 8 Wochen nach der Verletzung eingeleitet wird, vermutlich positive Auswirkungen auf den Stoffwechsel hat.

Eine laufende klinische Studie, Nicht-operative Behandlung der akuten Achillessehnenruptur: Frühzeitige kontrollierte Mobilisierung im Vergleich zur Immobilisierung, ClinicalTrials.gov Kennung: NCT02015364 befasst sich bereits als primäre Endpunkte mit dem Achillessehnen-Gesamtruptur-Score und dem vom Patienten gemeldeten Validierungs-Score, der zur Beurteilung von Symptomen und körperlicher Aktivität nach der Behandlung einer Achillessehnenruptur entwickelt wurde. Die vorliegende Studie ist eine Ergänzung/Erweiterung dieser laufenden klinischen Studie.

Ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit häufigen Messungen von Glukose, Insulin, C-Peptid und freien Fettsäuren im Plasma kann detaillierte Informationen zur Insulinsensitivität, Glukosetoleranz, Betazellfunktion, Lipolyse und Lipidoxidation sowie zur metabolischen Clearance von Insulin liefern (11-13).

Moderne DXA-Scanner weisen eine hohe Leistung und Empfindlichkeit auf, um kleine Änderungen der BMD zu erkennen. Seit Kurzem stehen auch empfindliche Marker für Veränderungen im Knochenstoffwechsel zur Verfügung. Insbesondere wurden zwei Marker für den Knochenmassenumsatz (BTM) vorgeschlagen, um die Knochenresorption (CTX, carboxy-terminal vernetzte Telopeptide des Typ-1-Kollagens) und die Knochenbildung (P1NP, Prokollagen-Typ-1-Amino-terminales Propeptid(14)) zu überwachen auch Osteocalcin (OC) wird als Marker der Knochenbildung vorgeschlagen. DXA-Scanner wurden kürzlich zur Messung der viszeralen Adipositas validiert, die stark mit der Insulinsensitivität zusammenhängt (15). Bei einem DXA-Scan wird die Person einer Röntgenstrahlung ausgesetzt, die nur der Hintergrundstrahlung eines Tages entspricht. Dadurch ist diese Scanmethode hinsichtlich der Strahlendosis im Vergleich zu herkömmlichen CT-Scans (100-fach weniger Strahlung) deutlich weniger schädlich.

Zu den traditionellen Markern einer leichten Entzündung (LGI) gehören TNFa, IL6 und hsCRP. Zu den neuen vielversprechenden Markern zählen suPAR im Plasma und Urin sowie Urin-Orosomucoid. suPAR hat gezeigt, dass es Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei ruhenden Personen ohne Diabetes vorhersagen kann (16). Orosomucoid im Urin ist ein starker Prädiktor für schwerwiegende Ereignisse bei T2D und könnte ein früher Marker für eine Störung des Glukosestoffwechsels sein (17). Lipoproteinpartikel niedriger Dichte (LDL) und insbesondere solche mit geringer Partikelgröße sind atherogen (18). Somit weisen erhöhte Konzentrationen an LGI-Markern und Immunmarkern, einschließlich kleiner LDL-Partikel, einen besonderen herogenen Cocktail auf. Ein sitzender Lebensstil ist mit einem Anstieg dieser LGI-Marker, einer beeinträchtigten Immunantwort und einer Dyslipidämie verbunden.

Im vorliegenden Kontext wollen wir die mutmaßlichen negativen Auswirkungen auf den Glukose-, Lipid- und Knochenstoffwechsel während einer Phase der Bewegungseinschränkung als Folge einer Immobilisierung nach einem Achillessehnenriss untersuchen. Wir wollen diese Patienten auch während ihrer körperlich aktiven Rehabilitation (in der 8. bis 52. Woche) untersuchen, um festzustellen, ob es ihnen gelingt, die Stoffwechselstörungen zu verbessern, die sie in der frühen Zeit nach der Verletzung erlitten haben, in der starke Einschränkungen der körperlichen Aktivität vorgeschrieben sind (Woche 0 - 8).

Perspektive In dieser Studie soll untersucht werden, ob die bekannten Auswirkungen einer sitzenden Lebensweise auf den Glukose-, Lipid- und Knochenstoffwechsel bereits nach 8 Wochen nahezu vollständigem Verzicht auf körperliche Aktivität bei Nicht-Diabetikern beobachtet werden können, die einen akuten Achillessehnenriss erlitten haben. Dadurch werden wir Erkenntnisse zu den bisherigen Erkenntnissen nach strikter Bettruhe bei gesunden Personen zum Glukose- und Lipidstoffwechsel sowie zum Knochenumsatz hinzufügen. Aus klinischer Sicht ist es wichtig zu untersuchen, inwieweit sich die verschiedenen Stoffwechselwege bei Individuen verschlechtern, um die Pathophysiologie hinter diesen Defekten besser zu verstehen, sowohl bei gesunden Individuen als auch bei Patienten, die im Rahmen ihrer Arbeit Bettruhe oder eine entsprechende Reduzierung der körperlichen Aktivität erleiden Rehabilitation.

Hypothese: Umsetzung eines sitzenden Lebensstils mit fast keiner körperlichen Aktivität bei Nicht-Diabetikern, die sich einer nichtoperativen Behandlung einer akuten Achillessehnenruptur unterziehen, wird 8 Wochen lang durchgeführt

• die Insulinsensitivität und die Glukosewirksamkeit beeinträchtigen
• Dispositionsindex verringern
• kompensatorische Abnahme der Insulin-Clearance
• verringert die Lipidoxidation
• erhöhen das viszerale Fettgewebe
• Erhöhen Sie die Anzahl der Lipoproteinpartikel niedriger Dichte und verringern Sie die Partikelgröße
• Erhöhen Sie das Immunsystem und die schwach ausgeprägte Entzündungsreaktion, gemessen in Plasma und Urin
• Knochenschwund in der Hüfte induzieren, gemessen anhand der BMD
• erhöhen die Knochenresorption und verringern die Knochenbildung, gemessen anhand ausgewählter Knochenumsatzmarker.

Es wird angenommen, dass sich die oben vorgeschlagenen negativen Auswirkungen auf den Glukose-, Lipid- und Knochenstoffwechsel während der anschließenden körperlichen aktiven Rehabilitation von Woche 8 bis Woche 52 zumindest teilweise umkehren.

Es wird angenommen, dass der relative positive Effekt auf die Stoffwechselleistung mit der Dauer von der Immobilisierung bis zur vollständigen Mobilisierung zusammenhängt, die mithilfe validierter Instrumente überwacht wird.

Studiendesign Fünfzig nicht-diabetische Personen im Alter von 18 bis 70 Jahren, die sich einer nichtoperativen Behandlung einer akuten Achillessehnenruptur unterziehen sollten und die in die randomisierte klinische Studie einbezogen werden: Nichtoperative Behandlung einer akuten Achillessehnenruptur: Frühzeitige kontrollierte Mobilisierung im Vergleich zu Immobilisierung, ClinicalTrials.gov Kennung: NCT02015364 in der Abteilung für Orthopädie des Hvidovre-Krankenhauses werden als Fälle für diese Studie rekrutiert. Diese Studie untersucht die Auswirkung einer frühen kontrollierten Mobilisierung des Sprunggelenks ab Beginn der dritten Woche nach der Verletzung auf die funktionellen Ergebnismessungen im Vergleich zur vollständigen Immobilisierung in den ersten acht Wochen nach der Verletzung. Beide Gruppen dürfen ab Beginn der dritten Woche die volle Belastung tragen und es wird erwartet, dass das körperliche Aktivitätsniveau in beiden Gruppen gleich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass ein solches Randomisierungsregime den Stoffwechsel beeinflusst.

Die vorliegende Studie umfasst 50 Fälle, die früh nach der Verletzung (< 2 Wochen) (Ausgangswert), 8 Wochen (6 – 10 Wochen) nach der Verletzung bzw. 52 Wochen (40 – 64 Wochen) nach der Verletzung untersucht werden.

Untersuchungen: Oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit Einnahme von 75 g Glukose während maximal 3 Minuten vom Ausgangswert (0 Minuten). Plasma für Glukose, Insulin, C-Peptid und NEFA wird zum Zeitpunkt -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 entnommen Mindest. Dieser Test wird morgens ab ca. 8 Uhr durchgeführt. Die Tests werden nach einem Fasten über Nacht von mindestens 10 Stunden durchgeführt.

Zur Messung von suPAR, Kreatinin, Albumin und Orosomucoid bringt die Person Morgenurin mit.

Vor dem OGTT wird der Person Blut zur Messung von HbA1c, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglycerid, Na, K, Kreatinin, HgB, CRP, Leukozyten, ALAT, alkalischer Phosphatase, Ca++, D-Vitamin, TSH und Albumin entnommen und Amylase. Es wird auch Blut für BTM und Plasma suPAR, IL6, TNFa und hsCRP entnommen. Schließlich wird vor dem OGTT Blut für die Profilierung der Lipiddichte und der Lipidpartikelgröße entnommen.

Gemessen werden Körpergewicht und Körpergröße sowie Taillen- und Hüftumfang. Die DXA der Hüft- und Lendenwirbelsäule einschließlich des viszeralen und subkutanen Bauchfetts wird auf einem Hologic Discovery-Scanner unter Verwendung aktualisierter Software durchgeführt. Die DXA wird ungefähr um 12 Uhr durchgeführt.

Die Erfassung des Glukose- und Lipidstoffwechsels erfolgt mithilfe des MinModel und des NEFA MinModel wie beschrieben (11;12). Alle Blut- und Urinproben werden nach der Analyse vernichtet. Es wird jedoch eine Forschungsbiobank eingerichtet, da der Zeitraum von der meisten Blut- und Urinentnahme bis zur Analyse mehr als eine Woche beträgt. In dieser Studie werden alle Urin- und Blutproben in einem Gefrierschrank aufbewahrt, bis alle Probanden und Kontrollpersonen die Untersuchungen abgeschlossen haben. Die Dauer dieses Zeitraums beträgt maximal 2 Jahre ab dem letzten Patientenbesuch. Daher wird die Forschungsbiobank nur zur Speicherung eingerichtet.

Die Urin- und Blutproben werden nach der Analyse in den Krankenhäusern Hvidovre und Glostrup vernichtet. Die Analyseergebnisse werden alle anonym sein und einige werden ins Ausland an unseren Forscher Prof. Raymond Boston in den USA gesendet, der statistische Berechnungen anhand der Analysedaten durchführen wird. Die Genehmigung zur Einrichtung einer Forschungsbiobank wird von der dänischen Datenschutzbehörde eingeholt.

Messungen der körperlichen Aktivität werden aus der laufenden Studie „Nichtoperative Behandlung akuter Achillessehnenrupturen: Frühzeitige kontrollierte Mobilisierung im Vergleich zur Immobilisierung“ des Primary Investigators erfasst.

Statistiken Zehn Tage Bettruhe bei 13 gesunden jungen Personen zeigten eine 20 % (P < 0,05) signifikante Abnahme der Insulinsensitivität und eine 50 % (P < 0,05) Reduzierung der Lipidoxidation(2). Einunddreißig Tage Bettruhe bei 8 gesunden Frauen waren signifikant mit einem Knochenverlust in der gesamten Hüfte verbunden (2,07 %, P < 0,001)(7).

Die vorliegende Studie erfordert keine strikte Bettruhe, weist jedoch im Vergleich zu den oben genannten Studien eine längere Nachbeobachtungszeit im Sitzen auf und umfasst auch eine größere Anzahl von Teilnehmern. Wir gehen davon aus, dass die Insulinsensitivität der Patienten während der ersten 8 Wochen streng sitzender Immobilisierung nach der Verletzung der Achillessehne um mindestens 20 % sinkt; die geschätzte Standardabweichung des Endpunkts liegt bei 20 %. Mithilfe der MIREDIF-Statistik (Douglas Altman, Practical Statistics for Medical Research, Chapman & Hall, 1999) können wir also berechnen, dass eine Population von 22 Patienten eine Aussagekraft von >90 % bei einem Signifikanzniveau P<0,05 zur Untersuchung dieses primären Endpunkts erzeugen wird . Ebenso beträgt die Standardabweichung der Lipidoxidation 30 %, und die Schätzung geht davon aus, dass die Veränderung während der sitzenden Phase mindestens 30 % beträgt, so dass bei n=22 Patienten die Leistung > 90 % sein wird. Schließlich beträgt die Änderung der BMD wahrscheinlich 1 % und die SD 1 %, sodass n=22 Patienten eine statistische Aussagekraft von mindestens 90 % bieten. Wir gehen davon aus, dass sich das Defizit an Endpunkten während der Zeit der körperlichen Wiederherstellung während der Zeit der Bewegungsmangel vollständig umkehrt, d. h. eine ähnliche Berechnung der Leistung gilt auch während der Zeit der Wiederherstellung.

Die Teilnehmer der vorliegenden Studie stammen aus der randomisierten klinischen Studie: Nicht-operative Behandlung der akuten Achillessehnenruptur: Frühzeitige kontrollierte Mobilisierung im Vergleich zur Immobilisierung. Es ist unwahrscheinlich, dass das Randomisierungsregime den Stoffwechsel beeinflusst, es wird jedoch bei den statistischen Analysen der Endpunkte als Variable berücksichtigt.

Ethische Aspekte Die Studie entspricht dem dänischen Gesetz über die Verarbeitung personenbezogener Daten und dem dänischen Gesundheitsgesetz sowie dem Helsinki-II-Übereinkommen über klinische Studien. Alle Teilnehmer werden über den Zweck der Studie und alle ethischen Fragen informiert und vor der Teilnahme wird eine schriftliche Einwilligung eingeholt. Die Teilnehmer können jederzeit ihre Zustimmung zur Teilnahme an der Studie widerrufen. Auf personenbezogene Daten zu demografischen Beziehungen wie Geschlecht und Alter wird ebenfalls zugegriffen, um sicherzustellen, dass die Fallpersonen die Einschlusskriterien erfüllen, und um sie statistisch zu verwenden. Um die Teilnahme an der Studie beurteilen zu können, erhält der Hauptprüfer außerdem Zugriff auf relevante Daten aus den Krankenakten des Patienten zu Krankheiten oder Beschwerden, über die der Befragte möglicherweise berichtet.

Die während der 52 Wochen der Teilnahme an der Studie entnommene Blutmenge beträgt weniger als 500 ml, was der Standardmenge an Blut entspricht, die bei einer einzelnen Blutspende eines Blutspenders entnommen wird. Die Verwendung einer intravenösen Kanüle kann zu Reizungen oder Infektionen der Vene oder der Einstichstelle führen. Alle Verfahren werden wie in der SOP beschrieben durchgeführt.

Die Röntgenstrahlung von DXA während des Untersuchungszeitraums entspricht der Hintergrundstrahlung von drei Tagen in Dänemark und diese Strahlungsmenge ist 30-mal geringer als die einer Standard-CT-Untersuchung des Abdomens. Mit anderen Worten: Die Strahlendosis ist so gering, dass eine Risikoberechnung nicht möglich ist.