Complicações metabólicas após ruptura do tendão de Aquiles - um estudo de coorte

Introdução Este estudo avaliará o efeito no metabolismo da glicose, lipídios e osso após procedimentos ortopédicos conservadores em pacientes que sofreram ruptura aguda do tendão de Aquiles. O período de reabilitação sedentário após esses procedimentos pode impactar negativamente nas vias metabólicas da glicose, lipídios e ossos, enquanto o período de reabilitação mais ativo fisicamente instituído 8 semanas após a lesão é hipotetizado para impor efeitos metabólicos positivos.

Um ensaio clínico em andamento, Non-operative Treatment of Acute Achilles Tendon Rupture: Early Controlled Mobilization Compared With Immobilization, ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02015364 já está abordando como endpoints primários a pontuação total de ruptura do tendão de Aquiles e a pontuação de validação relatada pelo paciente desenvolvida para avaliar sintomas e atividade física após o tratamento para ruptura do tendão de Aquiles. O presente estudo é uma alteração/extensão desse ensaio clínico em andamento.

Um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) com medições frequentes de glicose, insulina, peptídeo C e ácidos graxos livres plasmáticos pode fornecer informações detalhadas sobre sensibilidade à insulina, tolerância à glicose, função das células beta, lipólise e oxidação lipídica, bem como depuração metabólica da insulina (11-13).

Scanners DXA modernos exibem alto desempenho e sensibilidade para distinguir pequenas mudanças na DMO. Recentemente, também foram disponibilizados marcadores sensíveis de alterações no metabolismo ósseo. Em particular, dois marcadores de renovação da massa óssea (BTM) foram sugeridos para monitorar a reabsorção óssea (CTX, telopeptídeos carboxi-terminais reticulados do colágeno tipo 1) e a formação óssea (P1NP, pró-peptídeo amino-terminal do procolágeno tipo 1(14), mas também a osteocalcina (OC) é sugerida como um marcador de formação óssea. Os scanners DXA foram recentemente validados para medir a adiposidade visceral, que está fortemente associada à sensibilidade à insulina(15). Uma varredura DXA expõe o indivíduo a uma radiação de raios X igual a apenas um dia de radiação de fundo, o que torna essa modalidade de varredura muito menos prejudicial em termos de dose de radiação em comparação com a tomografia computadorizada tradicional (uma radiação 100 vezes menor).

Marcadores tradicionais de inflamação de baixo grau (LGI) incluem TNFa e IL6 e hsCRP. Novos marcadores promissores incluem suPAR no plasma e na urina e orosomucóide na urina. O suPAR demonstrou predizer DCV em indivíduos não diabéticos em repouso na comunidade(16). A urina orosomucóide é um forte preditor de eventos importantes no DM2 e pode ser um marcador precoce do desarranjo metabólico da glicose(17). Partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e especialmente aquelas com baixo tamanho de partícula são aterogênicas(18). Assim, níveis aumentados de marcadores LGI e marcadores imunológicos, incluindo pequenas partículas de LDL, exibem um coquetel heróigênico particular. Um estilo de vida sedentário está associado a um aumento desses marcadores de LGI, resposta imune prejudicada e dislipidemia.

No cenário atual, queremos investigar o impacto negativo putativo no metabolismo da glicose, lipídios e osso durante um período de restrição do exercício secundário à imobilização após a ruptura do tendão de Aquiles. Também queremos estudar esses pacientes durante sua reabilitação física ativa (na semana 8 - 52), para determinar se eles conseguem melhorar os comprometimentos metabólicos que sofreram durante o período inicial pós-lesão, período durante o qual são prescritas fortes limitações na atividade física (semana 0 - 8).

Perspectiva Este estudo irá estabelecer se os conhecidos efeitos sobre o metabolismo da glicose, lipídios e ossos de um estilo de vida sedentário podem ser observados já após 8 semanas de abstinência quase total de atividade física em indivíduos não diabéticos, que sofreram uma ruptura aguda do tendão de Aquiles. Assim, adicionaremos conhecimento aos achados anteriores após repouso absoluto em indivíduos saudáveis ​​sobre o metabolismo da glicose e lipídios e remodelação óssea. Do ponto de vista clínico, é importante examinar até que ponto os indivíduos se deterioram em várias vias metabólicas para entender melhor a fisiopatologia por trás desses defeitos, tanto em indivíduos saudáveis ​​quanto em pacientes que se submetem ao repouso no leito ou a uma redução igual na atividade física como parte de sua vida. reabilitação.

Hipótese Implementação de um estilo de vida sedentário com quase nenhuma atividade física em indivíduos não diabéticos submetidos a tratamento não operatório de ruptura aguda do tendão de Aquiles durante 8 semanas

• prejudicar a sensibilidade à insulina e a eficácia da glicose
• diminuir índice de disposição
• diminuição compensatória na depuração da insulina
• diminuir a oxidação lipídica
• aumentar o tecido adiposo visceral
• aumentar o número de partículas de lipoproteína de baixa densidade e diminuir o tamanho da partícula
• aumentar a resposta imune e inflamatória de baixo grau, medida no plasma e na urina
• induzir a perda óssea no quadril conforme medido pela DMO
• aumentar a reabsorção óssea e diminuir a formação óssea conforme medido por marcadores de remodelação óssea selecionados.

Durante a reabilitação física ativa seguinte, da semana 8 à semana 52, acredita-se que o impacto negativo proposto acima sobre o metabolismo da glicose, lipídios e ossos seja revertido pelo menos parcialmente.

Supõe-se que o efeito positivo relativo no desempenho metabólico esteja associado à duração da imobilização à mobilização total, que será monitorada pelo uso de ferramentas validadas.

Desenho do estudo Cinquenta indivíduos não diabéticos de 18 a 70 anos de idade que devem ser submetidos a tratamento não cirúrgico da ruptura aguda do tendão de Aquiles e incluídos no ensaio clínico randomizado: Tratamento não cirúrgico da ruptura aguda do tendão de Aquiles: mobilização controlada precoce comparada com Imobilização, ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02015364 no departamento de ortopedia do Hospital Hvidovre são recrutados como casos para este estudo. Esse estudo examina o efeito nas medidas de resultado funcional da mobilização controlada precoce do tornozelo desde o início da semana 3 após a lesão versus imobilização total durante as primeiras 8 semanas após a lesão. Ambos os grupos podem carregar peso total desde o início da semana 3 e o nível de atividade física deve ser o mesmo nos dois grupos. Como tal regime de randomização é improvável que influencie o metabolismo.

O presente estudo inclui 50 casos, que são examinados logo após a lesão (< 2 semanas) (linha de base), 8 semanas (6 - 10 semanas) após a lesão e 52 semanas (40 - 64 semanas) após a lesão, respectivamente.

Exames Teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com ingestão de 75 g de glicose durante no máximo 3 min desde o início (0 min). O plasma para glicose, insulina, peptídeo C, NEFA será coletado no tempo -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Este teste será realizado pela manhã a partir aproximadamente das 8h. Os testes são feitos após um jejum noturno de pelo menos 10 horas.

O indivíduo trará urina spot matinal para dosagem de suPAR, creatinina, albumina e orosomucóide.

Antes do OGTT o indivíduo terá coletado sangue para medição de HbA1c, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicérides, Na, K, creatinina, HgB, PCR, leucócitos, ALAT, fosfatase alcalina, Ca++, vitamina D, TSH, albumina e amilase. Também será coletado sangue para BTM e plasma suPAR, IL6, TNFa e hsCRP. Finalmente, sangue para perfil de densidade lipídica e tamanho de partícula lipídica será coletado antes do OGTT.

Serão medidos o peso corporal e a estatura e as circunferências da cintura e do quadril. A DXA da coluna lombar e do quadril, incluindo a gordura abdominal visceral e subcutânea, é feita em um scanner Hologic Discovery usando um software atualizado. O DXA será realizado aproximadamente às 12h.

A aquisição do metabolismo de glicose e lipídios será feita pelo uso do MinModel e do NEFA MinModel conforme descrito (11;12). Todas as amostras de sangue e urina serão destruídas após a análise. No entanto, um biobanco de pesquisa será estabelecido desde o período de tempo desde a maioria das amostras de sangue e urina até a análise exceder 1 semana. Este estudo armazenará todas as amostras de urina e sangue em um freezer até que todos os sujeitos do caso e controles tenham terminado os exames. A duração deste período será de no máximo 2 anos a partir da última consulta do último paciente. Assim, o biobanco de pesquisa será estabelecido apenas para armazenamento.

As amostras de urina e sangue serão destruídas após análise nos Hospitais Hvidovre e Glostrup. Os resultados da análise serão todos anônimos e alguns serão enviados ao exterior para nosso pesquisador Prof. Raymond Boston nos EUA, que realizará cálculos estatísticos a partir dos dados da análise. A permissão para o estabelecimento de um biobanco de pesquisa é obtida da Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados.

As medições da atividade física são obtidas do estudo em andamento da Primary Investigators "Tratamento não cirúrgico da ruptura aguda do tendão de Aquiles: mobilização controlada precoce comparada com imobilização".

Estatísticas Dez dias de repouso no leito em 13 indivíduos jovens saudáveis ​​mostraram 20% (P<0,05) diminuição significativa na sensibilidade à insulina e 50% (P <0,05) redução da oxidação lipídica(2). Trinta e um dias de repouso no leito em 8 mulheres saudáveis ​​foram significativamente associados à perda óssea no quadril total (2,07%, P<0,001)(7).

O presente estudo não implica repouso absoluto no leito, mas apresenta um período de acompanhamento sedentário mais longo em comparação com os estudos anteriores e também inclui um número maior de participantes. Durante as primeiras 8 semanas de imobilização estritamente sedentária após a lesão do tendão de Aquiles, sugerimos que os pacientes diminuam sua sensibilidade à insulina em pelo menos 20%, a estimativa de SD do endpoint é de 20%. Assim, usando as estatísticas MIREDIF (Douglas Altman, Practical statistics for Medical research, Chapman & Hall, 1999), podemos calcular que uma população de 22 pacientes gerará um poder >90% no nível de significância P<0,05 para investigar esse desfecho primário . Da mesma forma, o DP na lipidoxidação é de 30% e a estimativa é que a mudança durante o período sedentário seja de pelo menos 30%, portanto para n=22 pacientes o poder será > 90%. Finalmente, a mudança na DMO é provável de 1% e o DP é de 1%, portanto, n = 22 pacientes fornecerão um poder estatístico de pelo menos 90%. Durante o período de restituição física estimamos uma reversão total do déficit em endpoints durante o período sedentário, ou seja, cálculo semelhante sobre a potência é válido durante o período de restituição.

Os participantes do presente estudo são incluídos no ensaio clínico randomizado: Tratamento Não Operatório da Ruptura Aguda do Tendão de Aquiles: Mobilização Precoce Controlada Comparada à Imobilização. É improvável que o regime de randomização influencie o metabolismo, no entanto, será considerado uma variável nas análises estatísticas dos endpoints.

Questões éticas O estudo cumpre a Lei Dinamarquesa sobre Processamento de Dados Pessoais e a Lei Dinamarquesa de Saúde e a convenção Helsinki II de ensaios clínicos. Todos os participantes são informados sobre o objetivo do estudo e todas as questões éticas e um consentimento por escrito é obtido antes da participação. A qualquer momento, os participantes podem desistir de aceitar a participação no estudo. Os dados pessoais relativos às relações demográficas, como gênero e idade, também serão acessados ​​para garantir que os sujeitos do caso atendam aos critérios de inclusão e para uso estatístico. Para fazer avaliações sobre a participação no estudo, o investigador principal também terá acesso a dados relevantes dos arquivos médicos do paciente sobre doenças ou condições que o sujeito do caso possa relatar.

A quantidade de sangue coletada durante as 52 semanas de participação no estudo é inferior a 500 ml, que é a quantidade padrão de sangue coletada em uma única doação de sangue de um doador de sangue. O uso de cânula intravenosa pode causar irritação ou infecção da veia ou local de inserção. Todos os procedimentos serão executados conforme descrito no SOP.

A radiação de raios-X de DXA durante o período de estudo é igual a 3 dias de radiação de fundo na Dinamarca e esta quantidade de radiação é 30 vezes menor do que a de uma tomografia computadorizada padrão do abdome. Em outras palavras, a dose de radiação é tão baixa que não é possível calcular o risco.