アキレス腱断裂後の代謝性合併症 - コホート研究

はじめに この研究では、急性アキレス腱断裂を患った患者における保存的整形外科的処置後のグルコース、脂質および骨代謝に対する影響を評価します。 これらの処置後の座りっぱなしのリハビリテーション期間は、グルコース、脂質、骨の代謝経路に悪影響を与える可能性がありますが、損傷後 8 週間に開始されるより身体的に活動的なリハビリテーション期間は、代謝にプラスの効果をもたらすとの仮説が立てられています。

進行中の臨床試験、急性アキレス腱断裂の非手術的治療: 固定と比較した早期の制御された動員、ClinicalTrials.gov 識別子: NCT02015364 は、アキレス腱断裂の治療後の症状と身体活動を評価するために開発されたアキレス腱合計断裂スコアと患者報告検証スコアを主要評価項目としてすでに扱っています。 本研究は、進行中の臨床試験の修正/延長です。

グルコース、インスリン、C-ペプチド、血漿遊離脂肪酸を頻繁に測定する経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) では、インスリン感受性、耐糖能、ベータ細胞機能、脂肪分解、脂質酸化、インスリンの代謝クリアランスに関する詳細な情報が得られます。 (11-13)。

最新の DXA スキャナは、BMD の小さな変化を識別するための高いパフォーマンスと感度を示します。 また、骨代謝の変化を感知する高感度マーカーも最近入手可能になりました。 特に、2 つの骨量代謝マーカー (BTM) が、骨吸収 (CTX、1 型コラーゲンのカルボキシ末端架橋テロペプチド) と骨形成 (P1NP、1 型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド) をモニタリングすることが示唆されています (14)。オステオカルシン (OC) も骨形成のマーカーとして示唆されています。 DXA スキャナーは、インスリン感受性と強く関連する内臓脂肪蓄積を測定することが最近検証されました (15)。 DXA スキャンでは、背景放射線のわずか 1 日分に相当する X 線放射線に個人が曝露されるため、このスキャン方式は従来の CT スキャンと比較して放射線量の点で有害性がはるかに低くなります (放射線量が 100 分の 1 です)。

低悪性度炎症 (LGI) の従来のマーカーには、TNFa、IL6、および hsCRP が含まれます。 新たな有望なマーカーには、血漿および尿中のsuPARおよび尿オロソムコイドが含まれる。 suPAR は、非糖尿病の地域社会で安静にしている個人の CVD を予測することが示されています (16)。 尿オロソムコイドは、T2D における主要なイベントの強力な予測因子であり、グルコース代謝異常の初期マーカーである可能性があります(17)。 低密度リポタンパク質 (LDL) 粒子、特に粒径の小さい粒子はアテローム発生性です (18)。 したがって、LGI マーカーおよび小さな LDL 粒子を含む免疫マーカーのレベルの増加は、特定の英雄的カクテルを示します。 座りっぱなしのライフスタイルは、LGI、免疫反応の低下、脂質異常症のこれらのマーカーの増加に関連しています。

現在の状況では、アキレス腱断裂後の固定化に伴う運動制限期間中の、グルコース、脂質、および骨代謝に対する推定上のマイナスの影響を調査したいと考えています。 また、我々は、これらの患者を身体活動リハビリテーション中（8週目から52週目まで）研究し、身体活動に強い制限が規定されている受傷後早期に被った代謝障害の改善に成功しているかどうかを確認したいと考えている。 (0～8週目)。

展望 この研究は、急性アキレス腱断裂を患った非糖尿病患者において、座ってばかりのライフスタイルがグルコース、脂質、骨代謝に及ぼすよく知られた影響が、8週間のほぼ完全な身体活動の禁止後にすでに観察されるかどうかを確立することになる。 これにより、我々は、健康な人における厳格なベッド安静後のグルコースおよび脂質代謝および骨代謝回転に関する以前の知見に知識を追加することになる。 臨床的観点からは、健康な個人と、病気の一環として床上安静または身体活動の同等の低下を経験している患者の両方において、これらの欠陥の背後にある病態生理学をより深く理解するために、個人のさまざまな代謝経路がどの程度悪化しているかを調べることが重要です。リハビリテーション。

仮説 急性アキレス腱断裂の手術以外の治療を受けている非糖尿病患者に、身体活動をほとんど行わずに座りっぱなしのライフスタイルを8週間実践すると、

• インスリン感受性とグルコースの有効性を損なう
• 気質指数を下げる
• インスリンクリアランスの代償的減少
• 脂質の酸化を減少させる
• 内臓脂肪組織を増加させる
• 低密度リポタンパク質粒子の数が増加し、粒子サイズが減少します。
• 血漿および尿で測定される免疫反応および低悪性度の炎症反応の増加
• BMDによって測定される股関節の骨量減少を誘発する
• 選択された骨代謝回転マーカーによって測定されるように、骨吸収が増加し、骨形成が減少します。

次の第 8 週から第 52 週までの身体活動的なリハビリテーション中に、グルコース、脂質、および骨代謝に対する上記で提案された悪影響は、少なくとも部分的に回復すると考えられます。

代謝パフォーマンスに対する相対的なプラスの効果は、固定化から完全な可動化までの期間に関連すると仮説が立てられており、検証されたツールを使用して監視されます。

研究デザイン 急性アキレス腱断裂の非手術的治療を受ける必要があり、ランダム化臨床試験に含まれる18～70歳の非糖尿病患者50名： 急性アキレス腱断裂の非手術的治療：早期の制御された動員と比較固定化、ClinicalTrials.gov 識別子: Hvidovre 病院整形外科の NCT02015364 がこの研究の症例として募集されています。 この研究では、損傷後 3 週目の初めから足首を制御しながら早期に可動化することと、損傷後最初の 8 週間の完全な固定化との機能的結果の尺度に対する影響を調べています。 どちらのグループも 3 週目の初めから完全な体重負荷が許可され、身体活動レベルは 2 つのグループで同じであることが予想されます。 そのため、ランダム化レジームは代謝に影響を与える可能性は低いです。

本研究には50人の症例が含まれており、それぞれ傷害後早期（2週間未満）（ベースライン）、傷害後8週間（6～10週間）、および傷害後52週間（40～64週間）に検査された。

検査 ベースライン (0 分) から最大 3 分間、75 g のブドウ糖を摂取する経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT)。 グルコース、インスリン、C-ペプチド、NEFA の血漿は、時間 -10、-5、-1、10、15、20、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240 時に採取されます。分。 この検査は朝8時頃から実施されます。 検査は少なくとも 10 時間の一晩絶食後に行われます。

個人は、suPAR、クレアチニン、アルブミンおよびオロソムコイドの測定のために朝のスポット尿を持参します。

OGTTの前に、個人はHbA1c、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド、Na、K、クレアチニン、HgB、CRP、白血球、ALAT、アルカリホスファターゼ、Ca++、ビタミンD、TSH、アルブミンの測定のために採血されます。そしてアミラーゼ。 また、BTM および血漿 suPAR、IL6、TNFa、および hsCRP の血液も採取されます。 最後に、OGTT の前に、脂質密度プロファイリングと脂質粒子サイズのための血液が採取されます。

体重、身長、ウエスト、ヒップ周囲径を測定します。 腹部内臓脂肪と皮下脂肪を含む腰柱と腰柱の DXA は、最新のソフトウェアを使用して Hologic Discovery スキャナーで実行されます。 DXA は午前 12 時頃に実行されます。

グルコースおよび脂質代謝の取得は、説明されているように MinModel および NEFA MinModel を使用して行われます (11;12)。すべての血液および尿サンプルは分析後に破棄されます。 ただし、ほとんどの血液と尿の採取から分析までの期間が 1 週間を超えるため、研究用バイオバンクが設立されます。 この研究では、すべての症例被験者と対照が検査を終了するまで、すべての尿と血液サンプルを冷凍庫に保管します。 この期間は、患者の最後の来院から最長 2 年間となります。 したがって、研究用バイオバンクは保管のみを目的として設立されます。

尿と血液のサンプルは、ビドゥビェ病院とグロストラップ病院での分析後に破棄されます。 分析結果はすべて匿名化され、一部は当社研究員である米国のレイモンド・ボストン教授に海外に送信され、分析データから統計計算が行われます。 研究バイオバンクの設立許可はデンマークデータ保護庁から取得しています。

身体活動の測定値は、主治医が実施中の試験「急性アキレス腱断裂の非手術的治療：固定と比較した早期の制御された可動化」から取得されます。

統計 13 人の健康な若者における 10 日間の床上安静は 20% を示しました (P<0.05) インスリン感受性の大幅な低下と50％（P<0.05） 脂質酸化の減少(2)。 8人の健康な女性における31日間の床上安静は、股関節全体の骨量減少と有意に関連していた(2.07%、P<0.001)(7)。

この研究は厳密な床上安静を意味するものではありませんが、上記の研究と比較して追跡調査の座位期間が長く、またより多くの参加者が含まれています。 アキレス腱の損傷後の最初の 8 週間の厳密な座位固定では、患者のインスリン感受性が少なくとも 20% 低下することが示唆され、エンドポイントの SD の推定値は 20% です。 したがって、MIREDIF 統計 (Douglas Altman、医学研究のための実践統計、Chapman & Hall、1999) を使用すると、主要エンドポイントを調査するために、22 人の患者の母集団が有意水準 P<0.05 で >90% の検出力を生成すると計算できます。 。 同様に、脂質酸化に関する SD は 30% であり、座位期間中の変化は少なくとも 30% であると推定されており、したがって n=22 人の患者では検出力は > 90% になります。 最後に、BMD の変化はおそらく 1%、SD は 1% であるため、n=22 人の患者は少なくとも 90% の統計検出力を提供します。 物理的回復期間中に、座りがちな期間中のエンドポイントの不足が完全に回復すると推定します。つまり、電力に関する同様の計算が回復期間中に有効です。

本研究の参加者は、ランダム化臨床試験「急性アキレス腱断裂の非手術的治療：固定化と比較した早期の制御された可動化」からの参加者です。 ランダム化レジームが代謝に影響を与える可能性は低いですが、エンドポイントの統計分析では変数として考慮されます。

倫理的問題 この研究は、デンマークの個人データの処理に関する法律、デンマークの保健法、および臨床試験のヘルシンキ II 条約に準拠しています。 すべての参加者は研究の目的とすべての倫理的問題について知らされ、参加前に書面による同意が得られます。 参加者はいつでも、研究への参加の承諾を撤回することができます。 性別や年齢などの人口関係に関する個人データも、対象者が含める基準を満たしていることを確認し、統計的に使用するためにアクセスされます。 研究への参加を評価するために、主任研究者は、被験者が報告する可能性のある病気や状態に関する患者の医療ファイルから関連データにもアクセスします。

研究への参加52週間中に採取される血液の量は500ml未満で、これは献血者からの1回の献血で採取される標準量です。 静脈内カニューレの使用は、静脈または挿入部位の炎症や感染を引き起こす可能性があります。 すべての手順は SOP に記載されているとおりに実行されます。

研究期間中のDXAからのX線放射線量は、デンマークにおけるバックグラウンド放射線量の3日分に相当し、この放射線量は標準的な腹部CTスキャンの放射線量の30分の1です。 言い換えれば、放射線量は非常に低いため、リスクの計算は不可能です。