Metaboliska komplikationer efter akillessenruptur - en kohortstudie

Inledning Denna studie kommer att utvärdera effekten på glukos-, lipid- och benmetabolism efter konservativa ortopediska procedurer hos patienter som led av akut akillessenruptur. Den stillasittande rehabiliteringsperioden efter dessa procedurer kan påverka metaboliska vägar för glukos, lipider och ben negativt, medan den mer fysiskt aktiva rehabiliteringsperioden som inleds 8 veckor efter skadan antas ha positiva metaboliska effekter.

En pågående klinisk prövning, icke-operativ behandling av akut akillessenruptur: tidig kontrollerad mobilisering jämfört med immobilisering, ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT02015364 tar redan som primära effektmål upp den totala rupturpoängen för akillessenan och patientrapporterade valideringspoäng utvecklade för att bedöma symtom och fysisk aktivitet efter behandling för akillessenruptur. Den aktuella studien är en ändring/förlängning av den pågående kliniska prövningen.

Ett oralt glukostoleranstest (OGTT) med frekventa mätningar av glukos, insulin, C-peptid och plasmafria fettsyror kan ge detaljerad information om insulinkänslighet, glukostolerans, betacellsfunktion, lipolys och lipidoxidation samt metabolisk clearance av insulin (11-13).

Moderna DXA-skannrar uppvisar hög prestanda och känslighet för att urskilja små förändringar i BMD. Även känsliga markörer för förändringar i benmetabolism har nyligen varit tillgängliga. Särskilt två benmassaomsättningsmarkörer (BTM) har föreslagits för att övervaka benresorption (CTX, karboxiterminala tvärbundna telopeptider av typ 1 kollagen) och benbildning (P1NP, prokollagen typ 1 aminoterminal propeptid(14), men även osteokalcin (OC) föreslås som en markör för benbildning. DXA-skannrar har nyligen validerats för att mäta visceral adiposity, vilket är starkt förknippat med insulinkänslighet(15). En DXA-skanning utsätter individen för en röntgenstrålning motsvarande endast en dags bakgrundsstrålning, vilket gör denna skanningsmodalitet mycket mindre skadlig när det gäller stråldos jämfört med traditionella CT-skanningar (100 gånger mindre strålning).

Traditionella markörer för låggradig inflammation (LGI) inkluderar TNFa och IL6 och hsCRP. Nya lovande markörer inkluderar suPAR i plasma och urin och urin orosomucoid. suPAR har visat sig förutsäga hjärt-kärlsjukdom hos icke-diabetiker som vilar i samhället(16). Urin orosomucoid är en stark prediktor för stora händelser i T2D och kan vara en tidig markör för metabolisk störning av glukos(17). Lågdensitetslipoproteinpartiklar (LDL) och speciellt de med låg partikelstorlek är aterogena(18). Sålunda uppvisar ökade nivåer av LGI-markörer och immunmarkörer inklusive små LDL-partiklar en speciell herogen cocktail. En stillasittande livsstil är förknippad med en ökning av dessa markörer för LGI, nedsatt immunsvar och dyslipidemi.

I den aktuella miljön vill vi undersöka den förmodade negativa inverkan på glukos-, lipid- och benmetabolism under en period av återhållsamhet från träning sekundärt till immobilisering efter akillessenaruptur. Vi vill också studera dessa patienter under deras fysiskt aktiva rehabilitering (vecka 8 - 52), för att fastställa om de lyckas förbättra de metabola försämringar de drabbades av under den tidiga perioden efter skadan, under vilken period kraftiga begränsningar i fysisk aktivitet föreskrivs. (vecka 0 - 8).

Perspektiv Denna studie kommer att fastställa om de välkända effekterna på glukos-, lipid- och benmetabolismen av en stillasittande livsstil kan observeras redan efter 8 veckors nästan total avhållsamhet från fysisk aktivitet hos icke-diabetiker, som drabbats av en akut akillessenaruptur. Därmed kommer vi att tillföra kunskap till de tidigare fynden efter strikt sängläge hos friska individer om glukos- och lipidmetabolism och benomsättning. I ett kliniskt perspektiv är det viktigt att undersöka i vilken utsträckning individer försämras i olika metabola vägar för att bättre förstå patofysiologin bakom dessa defekter både hos friska individer och hos patienter som genomgår sängläge eller en lika stor minskning av fysisk aktivitet som en del av deras rehabilitering.

Hypotes Implementering av en stillasittande livsstil med nästan ingen fysisk aktivitet hos icke-diabetiker som genomgår icke-operativ behandling av akut akillessenruptur kommer under 8 veckor

• försämra insulinkänsligheten och glukoseffektiviteten
• minska dispositionsindex
• kompensatorisk minskning av insulinclearance
• minska lipidoxidationen
• öka visceral fettvävnad
• öka antalet lågdensitetslipoproteinpartiklar och minska partikelstorleken
• öka immunförsvaret och låggradigt inflammatoriskt svar mätt i plasma och urin
• inducera benförlust i höften mätt med BMD
• öka benresorptionen och minska benbildningen mätt med utvalda benomsättningsmarkörer.

Under den följande fysiska aktiva rehabiliteringen från vecka 8 till vecka 52 tros den ovan föreslagna negativa inverkan på glukos-, lipid- och benmetabolism åtminstone delvis vända så.

Den relativa positiva effekten på metabolisk prestation antas vara associerad med varaktigheten från immobilisering till full mobilisering, vilket kommer att övervakas med användning av validerade verktyg.

Studiedesign Femtio icke-diabetes individer i åldern 18 till 70 år som bör genomgå icke-operativ behandling av akut akillessenruptur och som ingår i den randomiserade kliniska studien: Icke-operativ behandling av akut akillessenaruptur: tidig kontrollerad mobilisering jämfört med Immobilization, ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT02015364 vid ortopediavdelningen, Hvidovre sjukhus rekryteras som fall för denna studie. Den studien undersöker effekten på funktionella resultatmått av tidig kontrollerad mobilisering av fotleden från början av vecka 3 efter skada kontra full immobilisering under de första 8 veckorna efter skadan. Båda grupperna tillåts bära full vikt från början av vecka 3 och den fysiska aktivitetsnivån förväntas vara densamma i de två grupperna. Som sådan är det osannolikt att randomiseringsregimen påverkar metabolismen.

Föreliggande studie omfattar 50 fall, som undersöks tidigt efter skada (< 2 veckor) (baseline), 8 veckor (6 - 10 veckor) efter skada respektive 52 veckor (40 - 64 veckor) efter skada.

Undersökningar Oralt glukostoleranstest (OGTT) med intag av 75 g glukos under max 3 min från baslinjen (0 min). Plasma för glukos, insulin, C-peptid, NEFA kommer att ritas vid tidpunkten -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Detta test kommer att utföras på morgonen med start cirka kl. 8.00. Testerna görs efter en fasta över natten på minst 10 timmar.

Individen kommer att ta in morgonfläcksurin för mätning av suPAR, kreatinin, albumin och orosomucoid.

Före OGTT kommer individen att ha tagit blod för mätning av HbA1c, totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerid, Na, K, kreatinin, HgB, CRP, leukocyter, ALAT, alkaliskt fosfatas, Ca++, D-vitamin, TSH, albumin och amylas. Även blod för BTM och plasma suPAR, IL6, TNFa och hsCRP kommer att tas. Slutligen kommer blod för lipiddensitetsprofilering och lipidpartikelstorlek att tas före OGTT.

Kroppsvikt och längd samt midje- och höftomkrets kommer att mätas. DXA av höft- och ländryggskolonner inklusive bukfett och subkutant fett görs på en Hologic Discovery-skanner med hjälp av uppdaterad programvara. DXA kommer att genomföras cirka kl. 12.00.

Förvärv av glukos och lipidmetabolism kommer att göras med hjälp av MinModel och NEFA MinModel enligt beskrivning (11;12). Alla blod- och urinprover kommer att förstöras efter analys. Däremot kommer en forskningsbiobank att upprättas eftersom tidsperioden från de flesta blod- och urinprover tills analys överstiger 1 vecka. Denna studie kommer att lagra alla urin- och blodprover i en frys tills alla försökspersoner och kontroller har avslutat undersökningarna. Längden på denna period kommer att vara maximalt 2 år från senaste patientens senaste besök. Därmed kommer forskningsbiobanken att upprättas endast för lagring.

Urin- och blodproverna kommer att förstöras efter analys på Hvidovre och Glostrup sjukhus. Analysresultat kommer alla att vara anonyma och en del kommer att skickas utomlands till vår forskare Prof. Raymond Boston i USA, som kommer att utföra statistiska beräkningar från analysdata. Tillstånd för upprättande av en forskningsbiobank erhålls från det danska dataskyddsverket.

Mätningar av fysisk aktivitet erhålls från primärutredarnas pågående studie "Non-operative Treatment of Acute Achilles Tendon Rupture: Early Controlled Mobilization Compared With Immobilization".

Statistik Tio dagars sängvila hos 13 friska unga individer visade 20 % (P<0,05) signifikant minskning av insulinkänsligheten och en 50% (P<0,05) minskning av lipidoxidation(2). Trettioen dagars sängvila hos 8 friska kvinnor var signifikant associerad med benförlust i total höft (2,07 %, P<0,001)(7).

Den aktuella studien innebär inte strikt sängläge utan uppvisar en längre stillasittande period av uppföljning jämfört med ovanstående studier och inkluderar också ett större antal deltagare. Under de första 8 veckorna av strikt stillasittande immobilisering efter skadan på akillessenan föreslår vi att patienterna kommer att minska sin insulinkänslighet med minst 20 %, uppskattningen av SD för endpointen är 20 %. Med hjälp av MIREDIF-statistiken (Douglas Altman, Practical statistics for Medical research, Chapman & Hall, 1999) kan vi alltså beräkna att en population på 22 patienter kommer att generera en effekt >90 % vid signifikansnivå P<0,05 för att undersöka den primära endpointen . På liknande sätt är SD på lipidoxidation 30 % och uppskattningen är att förändringen under den stillasittande perioden är minst 30 %, så att n=22 patienter blir > 90 %. Slutligen är förändringen i BMD sannolikt 1% och SD är 1%, så n=22 patienter kommer att ge en statistisk styrka på minst 90%. Under den fysiska restitutionsperioden uppskattar vi en fullständig återgång av underskottet i endpoints under den stillasittande perioden, dvs. liknande beräkning av makt är giltig under restitutionsperioden.

Deltagarna i föreliggande studie ingår från den randomiserade kliniska studien: Icke-operativ behandling av akut akillesseneruptur: Tidig kontrollerad mobilisering jämfört med immobilisering. Randomiseringsregimen kommer sannolikt inte att påverka metabolismen, men den kommer att betraktas som en variabel i de statistiska analyserna av effektmåtten.

Etiska frågor Studien följer den danska lagen om behandling av personuppgifter och den danska hälsolagen och Helsingfors II-konventionen om kliniska prövningar. Alla deltagare informeras om syftet med studien och alla etiska frågor och ett skriftligt samtycke inhämtas innan deltagande. Deltagarna kan när som helst dra tillbaka sitt godkännande för deltagande i studien. Personuppgifter som rör demografiska relationer såsom kön och ålder kommer också att nås för att säkerställa att fallsubjekten uppfyller inklusionskriterierna och för statistiskt bruk. För att göra bedömningar av studiedeltagandet kommer huvudutredaren också att få tillgång till relevanta data från patientens medicinska handlingar om sjukdomar eller tillstånd som fallsubjektet kan rapportera.

Mängden blod som tagits under de 52 veckorna av deltagande i studien är mindre än 500 ml, vilket är standardmängden blod som tas vid en enda blodgivning från en blodgivare. Användning av intravenös kanyl kan orsaka irritation eller infektion av ven eller insättningsställe. Alla procedurer kommer att utföras enligt beskrivningen i SOP.

Röntgenstrålningen från DXA under studieperioden motsvarar 3 dagars bakgrundsstrålning i Danmark och denna mängd strålning är 30 gånger mindre än en vanlig CT-skanning av buken. Med andra ord är stråldosen så låg att en riskberäkning inte är möjlig.