Metabolske komplikasjoner etter akillesseneruptur - en kohortstudie

Innledning Denne studien vil evaluere effekten på glukose, lipid og benmetabolisme etter konservative ortopediske prosedyrer hos pasienter som led av akutt akillesseneruptur. Den stillesittende rehabiliteringsperioden etter disse prosedyrene kan ha en negativ innvirkning på glukose-, lipid- og benmetabolske veier, mens den mer fysisk aktive rehabiliteringsperioden som ble satt i gang 8 uker etter skaden antas å påføre positive metabolske effekter.

En pågående klinisk studie, ikke-operativ behandling av akutt akillesseneruptur: tidlig kontrollert mobilisering sammenlignet med immobilisering, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT02015364 adresserer allerede som primære endepunkter den totale rupturskåren for akillessenen og pasientrapportert valideringsscore utviklet for å vurdere symptomer og fysisk aktivitet etter behandling for akillesseneruptur. Denne studien er en endring/utvidelse av den pågående kliniske studien.

En oral glukosetoleransetest (OGTT) med hyppige målinger av glukose, insulin, C-peptid og plasmafrie fettsyrer kan gi detaljert informasjon om insulinfølsomhet, glukosetoleranse, betacellefunksjon, lipolyse og lipidoksidasjon samt metabolsk clearance av insulin (11-13).

Moderne DXA-skannere viser høy ytelse og følsomhet for å skille små endringer i BMD. Også sensitive markører for endringer i benmetabolismen har nylig vært tilgjengelige. Spesielt to benmasseomsetningsmarkører (BTM) har blitt foreslått for å overvåke benresorpsjon (CTX, karboksyterminale kryssbundne telopeptider av type 1 kollagen) og bendannelse (P1NP, prokollagen type 1 aminoterminalt propeptid(14), men også osteokalsin (OC) er foreslått som en markør for bendannelse. DXA-skannere har nylig blitt validert for å måle visceral adiposity, som er sterkt assosiert med insulinfølsomhet(15). En DXA-skanning utsetter individet for en røntgenstråling tilsvarende bare én dag med bakgrunnsstråling, noe som gjør denne skanningsmodaliteten mye mindre skadelig når det gjelder stråledose sammenlignet med tradisjonelle CT-skanninger (100 ganger mindre stråling).

Tradisjonelle markører for lavgradig inflammasjon (LGI) inkluderer TNFa og IL6 og hsCRP. Nye lovende markører inkluderer suPAR i plasma og urin og urin orosomucoid. suPAR har vist seg å forutsi CVD hos ikke-diabetikere som hviler i samfunnet (16). Urin orosomucoid er en sterk prediktor for store hendelser i T2D og kan være en tidlig markør for metabolsk forstyrrelse av glukose(17). Low density lipoprotein (LDL)-partikler og spesielt de med lav partikkelstørrelse er aterogene(18). Dermed viser økte nivåer av LGI-markører og immunmarkører inkludert små LDL-partikler en spesiell herogen cocktail. En stillesittende livsstil er assosiert med en økning i disse markørene for LGI, nedsatt immunrespons og dyslipidemi.

I den nåværende settingen ønsker vi å undersøke den antatte negative påvirkningen på glukose-, lipid- og benmetabolismen i en periode med tilbakeholdenhet fra trening sekundært til immobilisering etter akillesseneruptur. Vi ønsker også å studere disse pasientene under deres fysisk aktive rehabilitering (i uke 8 - 52), for å finne ut om de lykkes med å forbedre metabolske svekkelser de pådro seg i den tidlige perioden etter skaden, i denne perioden er sterke begrensninger i fysisk aktivitet foreskrevet. (uke 0 - 8).

Perspektiv Denne studien vil fastslå om de velkjente effektene på glukose-, lipid- og benmetabolisme av en stillesittende livsstil kan observeres allerede etter 8 uker med nesten total avståelse fra fysisk aktivitet hos ikke-diabetikere som fikk akutt akillesseneruptur. Derved vil vi tilføre kunnskap til tidligere funn etter streng sengeleie hos friske individer om glukose- og lipidmetabolisme og beinomsetning. I et klinisk perspektiv er det viktig å undersøke i hvilken grad individer forverres i ulike metabolske veier for bedre å forstå patofysiologien bak disse defektene både hos friske individer og hos pasienter som gjennomgår sengeleie eller en tilsvarende reduksjon i fysisk aktivitet som en del av deres rehabilitering.

Hypotese Implementering av en stillesittende livsstil med nesten ingen fysisk aktivitet hos ikke-diabetikere som gjennomgår ikke-operativ behandling av akutt akillesseneruptur vil i løpet av 8 uker

• svekke insulinfølsomheten og glukoseeffektiviteten
• redusere disposisjonsindeksen
• kompenserende reduksjon i insulinclearance
• redusere lipidoksidasjon
• øke visceralt fettvev
• øke antall lipoproteinpartikler med lav tetthet og redusere partikkelstørrelsen
• øke immunforsvaret og lavgradig inflammatorisk respons målt i plasma og urin
• indusere bentap i hoften målt ved BMD
• øke benresorpsjonen og redusere bendannelsen målt ved utvalgte benomsetningsmarkører.

I løpet av den følgende fysisk aktive rehabiliteringen fra uke 8 til uke 52 antas den ovenfor foreslåtte negative påvirkningen på glukose-, lipid- og benmetabolismen å reversere i det minste delvis.

Den relative positive effekten på metabolsk ytelse antas å være assosiert med varigheten fra immobilisering til full mobilisering, som vil bli overvåket ved bruk av validerte verktøy.

Studiedesign Femti ikke-diabetikere i alderen 18 til 70 år som bør gjennomgå ikke-operativ behandling av akutt akillesseneruptur og som er inkludert i den randomiserte kliniske studien: Ikke-operativ behandling av akutt akillesseneruptur: tidlig kontrollert mobilisering sammenlignet med Immobilization, ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT02015364 ved ortopediavdelingen, Hvidovre sykehus er rekruttert som case til denne studien. Denne studien undersøker effekten på funksjonelle utfallsmål av tidlig kontrollert mobilisering av ankelen fra begynnelsen av uke 3 etter skade versus full immobilisering i løpet av de første 8 ukene etter skade. Begge gruppene tillates full vektbærende fra begynnelsen av uke 3 og fysisk aktivitetsnivå forventes å være det samme i de to gruppene. Som sådan er det usannsynlig at randomiseringsregimet vil påvirke metabolismen.

Denne studien inkluderer 50 tilfeller som undersøkes tidlig etter skade (< 2 uker) (baseline), henholdsvis 8 uker (6 - 10 uker) etter skade og 52 uker (40 - 64 uker) etter skade.

Undersøkelser Oral glukosetoleransetest (OGTT) med inntak av 75 g glukose i løpet av maksimalt 3 min fra baseline (0 min). Plasma for glukose, insulin, C-peptid, NEFA vil bli tegnet til tiden -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Denne testen vil bli utført om morgenen med start ca kl. 08.00. Testene gjøres etter en faste over natten på minst 10 timer.

Individet vil ta med morgenpunkturin for måling av suPAR, kreatinin, albumin og orosomucoid.

Før OGTT vil personen ha tatt blod for måling av HbA1c, totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglyserid, Na, K, kreatinin, HgB, CRP, leukocytter, ALAT, alkalisk fosfatase, Ca++, D-vitamin, TSH, albumin og amylase. Det vil også bli tatt blod for BTM og plasma suPAR, IL6, TNFa og hsCRP. Til slutt vil blod for lipidtetthetsprofilering og lipidpartikkelstørrelse bli trukket før OGTT.

Kroppsvekt og høyde og midje- og hofteomkrets vil bli målt. DXA av hofte- og lumbalsøyler inkludert abdominal visceralt og subkutant fett gjøres på en Hologic Discovery-skanner ved bruk av oppdatert programvare. DXA vil bli gjennomført ca kl. 12.00.

Opptak av glukose og lipidmetabolisme vil skje ved bruk av MinModel og NEFA MinModel som beskrevet (11;12) Alle blod- og urinprøver vil bli ødelagt etter analyse. Det vil imidlertid etableres en forskningsbiobank siden tidsperioden fra de fleste blod- og urinprøver til analyse overstiger 1 uke. Denne studien vil lagre alle urin- og blodprøver i en fryser til alle pasienter og kontrollpersoner er ferdige med undersøkelser. Varigheten av denne perioden vil være maksimalt 2 år fra siste pasientbesøk. Dermed opprettes forskningsbiobanken kun for lagring.

Urin- og blodprøvene vil bli destruert etter analyse ved Hvidovre og Glostrup sykehus. Analyseresultatene vil alle være anonyme og noen vil bli sendt til utlandet til vår forsker Prof. Raymond Boston i USA, som vil utføre statistiske beregninger fra analysedata. Tillatelse til etablering av forskningsbiobank innhentes fra Datatilsynet.

Målinger av fysisk aktivitet er hentet fra Primary Investigators pågående studie "Non-operative Treatment of Acute Achilles Tendon Rupture: Early Controlled Mobilization Compared With Immobilization".

Statistikk Ti dager med sengeleie hos 13 friske unge individer viste 20 % (P<0,05) signifikant reduksjon i insulinfølsomhet og en 50 % (P<0,05) reduksjon i lipidoksidasjon(2). 31 dagers sengeleie hos 8 friske kvinner var signifikant assosiert med bentap i total hofte (2,07 %, P<0,001)(7).

Denne studien innebærer ikke streng sengeleie, men viser en lengre stillesittende periode med oppfølging sammenlignet med studiene ovenfor og inkluderer også et større antall deltakere. I løpet av de første 8 ukene med strengt stillesittende immobilisering etter skaden av akillessenen foreslår vi at pasientene vil redusere insulinfølsomheten med minst 20 %, estimatet for SD for endepunktet er 20 %. Ved å bruke MIREDIF-statistikken (Douglas Altman, Practical statistics for Medical research, Chapman & Hall, 1999), kan vi derfor beregne at en populasjon på 22 pasienter vil generere en kraft >90 % på signifikansnivå P<0,05 for å undersøke det primære endepunktet . Tilsvarende er SD på lipidoksidasjon 30 % og estimatet er at endringen i løpet av stillesittende perioden er minst 30 %, dermed vil kraften være > 90 % ved n=22 pasienter. Til slutt er endringen i BMD sannsynligvis 1 % og SD er 1 %, dermed vil n=22 pasienter gi en statistisk styrke på minst 90 %. I løpet av den fysiske restitusjonsperioden estimerer vi en fullstendig reversering av underskuddet i endepunkter i den stillesittende perioden, det vil si at tilsvarende beregning av makt er gyldig i restitusjonsperioden.

Deltakerne i denne studien er inkludert fra den randomiserte kliniske studien: Ikke-operativ behandling av akutt akillesseneruptur: Tidlig kontrollert mobilisering sammenlignet med immobilisering. Randomiseringsregime vil neppe påvirke metabolismen, men det vil bli vurdert som en variabel i de statistiske analysene av endepunktene.

Etiske spørsmål Studien følger den danske loven om behandling av personopplysninger og den danske helseloven og Helsinki II-konvensjonen om kliniske studier. Alle deltakere er informert om formålet med studien og alle etiske problemstillinger og det innhentes skriftlig samtykke før deltakelse. Deltakerne kan til enhver tid trekke tilbake sin aksept for deltakelse i studien. Personopplysninger om demografiske forhold som kjønn og alder vil også bli tilgjengelig for å sikre at saksobjektene oppfyller inklusjonskriteriene og for statistisk bruk. For å foreta vurderinger av studiedeltakelse vil hovedutforsker også få tilgang til relevante data fra pasientens medisinske journaler om sykdommer eller tilstander saksobjektet kan rapportere.

Mengden blod som er tatt i løpet av de 52 ukene med deltakelse i studien er mindre enn 500 ml, som er standardmengden blod som tas ved en enkelt donasjon av blod fra en blodgiver. Bruk av intravenøs kanyle kan forårsake irritasjon eller infeksjon i vene eller innsettingssted. Alle prosedyrer vil bli utført som beskrevet i SOP.

Røntgenstrålingen fra DXA i løpet av studieperioden tilsvarer 3 dager med bakgrunnsstråling i Danmark, og denne mengden stråling er 30 ganger mindre enn en standard CT-skanning av abdomen. Med andre ord er strålingsdosen så lav at en risikoberegning ikke er mulig.