Complications métaboliques suite à une rupture du tendon d'Achille - Une étude de cohorte

Introduction Cette étude évaluera l'effet sur le métabolisme du glucose, des lipides et des os suite à des procédures orthopédiques conservatrices chez des patients ayant souffert d'une rupture aiguë du tendon d'Achille. La période de rééducation sédentaire suivant ces procédures peut avoir un impact négatif sur les voies métaboliques du glucose, des lipides et des os, tandis que la période de rééducation plus active physiquement instituée 8 semaines après la blessure est supposée imposer des effets métaboliques positifs.

Un essai clinique en cours, Traitement non opératoire de la rupture aiguë du tendon d'Achille : mobilisation contrôlée précoce par rapport à l'immobilisation, ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT02015364 traite déjà comme critères d'évaluation principaux le score de rupture totale du tendon d'Achille et le score de validation rapporté par le patient développés pour évaluer les symptômes et l'activité physique après le traitement de la rupture du tendon d'Achille. La présente étude est une modification/extension de cet essai clinique en cours.

Un test oral de tolérance au glucose (OGTT) avec des mesures fréquentes du glucose, de l'insuline, du peptide C et des acides gras libres plasmatiques peut fournir des informations détaillées sur la sensibilité à l'insuline, la tolérance au glucose, la fonction des cellules bêta, la lipolyse et l'oxydation des lipides ainsi que la clairance métabolique de l'insuline. (11-13).

Les scanners DXA modernes présentent des performances et une sensibilité élevées pour distinguer les petits changements de la DMO. Des marqueurs sensibles des modifications du métabolisme osseux sont également disponibles depuis peu. En particulier, deux marqueurs du renouvellement de la masse osseuse (BTM) ont été proposés pour surveiller la résorption osseuse (CTX, télopeptides réticulés carboxy-terminaux du collagène de type 1) et la formation osseuse (P1NP, propeptide amino-terminal du procollagène de type 1(14), mais l'ostéocalcine (OC) est également suggérée comme marqueur de la formation osseuse. Les scanners DXA ont récemment été validés pour mesurer l'adiposité viscérale, qui est fortement associée à la sensibilité à l'insuline(15). Un scan DXA expose l'individu à un rayonnement X égal à un seul jour de rayonnement de fond, ce qui rend cette modalité de balayage beaucoup moins nocive en termes de dose de rayonnement par rapport aux tomodensitogrammes traditionnels (un rayonnement 100 fois inférieur).

Les marqueurs traditionnels de l'inflammation de bas grade (LGI) comprennent le TNFa, l'IL6 et la hsCRP. De nouveaux marqueurs prometteurs incluent le suPAR dans le plasma et l'urine et l'orosomucoïde urinaire. suPAR a montré qu'il prédisait les maladies cardiovasculaires chez les personnes non diabétiques au repos dans la communauté (16). L'orosomucoïde urinaire est un puissant prédicteur d'événements majeurs dans le DT2 et pourrait être un marqueur précoce du dérèglement métabolique du glucose (17). Les particules de lipoprotéines de basse densité (LDL) et en particulier celles de faible granulométrie sont athérogènes(18). Ainsi, des niveaux accrus de marqueurs LGI et de marqueurs immunitaires, notamment de petites particules de LDL, présentent un cocktail hérogène particulier. Un mode de vie sédentaire est associé à une augmentation de ces marqueurs de LGI, à une réponse immunitaire altérée et à une dyslipidémie.

Dans le cadre actuel, nous voulons étudier l'impact négatif putatif sur le métabolisme du glucose, des lipides et des os pendant une période de restriction de l'exercice secondaire à l'immobilisation suite à une rupture du tendon d'Achille. Nous souhaitons également étudier ces patients au cours de leur rééducation physique active (à la semaine 8 - 52), afin de déterminer s'ils réussissent à améliorer les troubles métaboliques qu'ils ont subis au cours de la période post-traumatique précoce, période au cours de laquelle de fortes limitations de l'activité physique sont prescrites. (semaine 0 - 8).

Perspective Cette étude établira si les effets bien connus sur le métabolisme du glucose, des lipides et des os d'un mode de vie sédentaire peuvent déjà être observés après 8 semaines d'abstinence quasi totale d'activité physique chez des personnes non diabétiques, qui ont subi une rupture aiguë du tendon d'Achille. Ainsi, nous ajouterons des connaissances aux résultats précédents suite à un alitement strict chez des individus sains sur le métabolisme du glucose et des lipides et le renouvellement osseux. Dans une perspective clinique, il est important d'examiner dans quelle mesure les individus se détériorent dans diverses voies métaboliques pour mieux comprendre la physiopathologie derrière ces défauts, tant chez les individus en bonne santé que chez les patients, qui subissent un repos au lit ou une réduction équivalente de l'activité physique dans le cadre de leur réhabilitation.

Hypothèse La mise en place d'un mode de vie sédentaire avec quasi-absence d'activité physique chez des personnes non diabétiques sous traitement non opératoire d'une rupture aiguë du tendon d'Achille durera 8 semaines

• altérer la sensibilité à l'insuline et l'efficacité du glucose
• diminuer l'indice de disposition
• diminution compensatoire de la clairance de l'insuline
• diminuer l'oxydation des lipides
• augmenter le tissu adipeux viscéral
• augmenter le nombre de particules de lipoprotéines de basse densité et diminuer la taille des particules
• augmenter la réponse immunitaire et inflammatoire de bas grade mesurée dans le plasma et l'urine
• induisent une perte osseuse dans la hanche telle que mesurée par la DMO
• augmentent la résorption osseuse et diminuent la formation osseuse, mesurées par des marqueurs de remodelage osseux sélectionnés.

Au cours de la rééducation physique active suivante, de la semaine 8 à la semaine 52, on pense que l'impact négatif proposé ci-dessus sur le métabolisme du glucose, des lipides et des os s'inverse au moins en partie.

L'effet positif relatif sur les performances métaboliques est supposé être associé à la durée de l'immobilisation à la mobilisation complète, qui sera surveillée à l'aide d'outils validés.

Conception de l'étude Cinquante personnes non diabétiques âgées de 18 à 70 ans qui doivent subir un traitement non opératoire de la rupture aiguë du tendon d'Achille et qui sont incluses dans l'essai clinique randomisé : Traitement non opératoire de la rupture aiguë du tendon d'Achille : mobilisation contrôlée précoce par rapport à Immobilisation, ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT02015364 au département d'orthopédie de l'hôpital de Hvidovre sont recrutés comme cas pour cette étude. Cette étude examine l'effet sur les mesures des résultats fonctionnels de la mobilisation contrôlée précoce de la cheville à partir du début de la semaine 3 suivant la blessure par rapport à l'immobilisation complète au cours des 8 premières semaines après la blessure. Les deux groupes sont autorisés à porter leur poids à partir du début de la semaine 3 et le niveau d'activité physique devrait être le même dans les deux groupes. En tant que tel, le régime de randomisation est peu susceptible d'influencer le métabolisme.

La présente étude comprend 50 cas, qui sont examinés tôt après la blessure (< 2 semaines) (ligne de base), 8 semaines (6 à 10 semaines) après la blessure et 52 semaines (40 à 64 semaines) après la blessure, respectivement.

Examens Test oral de tolérance au glucose (OGTT) avec ingestion de 75 g de glucose pendant un maximum de 3 min à partir de la ligne de base (0 min). Le plasma pour le glucose, l'insuline, le peptide C, les NEFA sera prélevé au temps -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Ce test sera effectué le matin à partir de 8h00 environ. Les tests sont effectués après un jeûne nocturne d'au moins 10 heures.

L'individu apportera l'urine du matin pour mesurer le suPAR, la créatinine, l'albumine et l'orosomucoïde.

Avant l'OGTT, l'individu aura prélevé du sang pour la mesure de l'HbA1c, du cholestérol total, du cholestérol LDL, du cholestérol HDL, des triglycérides, du Na, du K, de la créatinine, de l'HgB, de la CRP, des leucocytes, de l'ALAT, de la phosphatase alcaline, du Ca++, de la vitamine D, de la TSH, de l'albumine et l'amylase. Du sang pour BTM et plasma suPAR, IL6, TNFa et hsCRP sera également prélevé. Enfin, le sang pour le profilage de la densité lipidique et la taille des particules lipidiques sera prélevé avant l'OGTT.

Le poids corporel, la taille et le tour de taille et de hanche seront mesurés. La DXA de la hanche et de la colonne lombaire, y compris la graisse abdominale viscérale et sous-cutanée, est effectuée sur un scanner Hologic Discovery à l'aide d'un logiciel mis à jour. La DXA sera effectuée vers 12h00.

L'acquisition du métabolisme du glucose et des lipides sera effectuée à l'aide du MinModel et du NEFA MinModel comme décrit (11;12). Tous les échantillons de sang et d'urine seront détruits après analyse. Cependant, une biobanque de recherche sera établie puisque la période de temps entre la plupart des prélèvements de sang et d'urine et l'analyse dépasse 1 semaine. Cette étude stockera tous les échantillons d'urine et de sang dans un congélateur jusqu'à ce que tous les sujets et témoins aient terminé les examens. La durée de cette période sera de 2 ans maximum à compter de la dernière visite du dernier patient. Ainsi, la biobanque de recherche sera établie uniquement pour le stockage.

Les échantillons d'urine et de sang seront détruits après analyse dans les hôpitaux de Hvidovre et de Glostrup. Les résultats d'analyse seront tous anonymes et certains seront envoyés à l'étranger à notre chercheur Prof. Raymond Boston aux États-Unis, qui effectuera des calculs statistiques à partir des données d'analyse. L'autorisation de création d'une biobanque de recherche est obtenue auprès de l'Agence danoise de protection des données.

Les mesures de l'activité physique sont acquises à partir de l'essai en cours des investigateurs principaux "Traitement non opératoire de la rupture aiguë du tendon d'Achille : mobilisation contrôlée précoce par rapport à l'immobilisation".

Statistiques Dix jours d'alitement chez 13 jeunes individus en bonne santé ont montré un 20% (P <0,05) diminution significative de la sensibilité à l'insuline et de 50 % (P<0,05) réduction de l'oxydation des lipides(2). Trente et un jours d'alitement chez 8 femmes en bonne santé étaient significativement associés à une perte osseuse de la hanche totale (2,07 %, P < 0,001) (7).

La présente étude n'implique pas d'alitement strict, mais présente une période de suivi sédentaire plus longue par rapport aux études ci-dessus et inclut également un plus grand nombre de participants. Au cours des 8 premières semaines d'immobilisation strictement sédentaire suite à la lésion du tendon d'Achille nous suggérons que les patients vont diminuer leur sensibilité à l'insuline d'au moins 20%, l'estimation de SD du critère d'évaluation est de 20%. Ainsi, en utilisant les statistiques MIREDIF (Douglas Altman, Practical statistics for Medical research, Chapman & Hall, 1999), nous pouvons calculer qu'une population de 22 patients générera une puissance > 90 % au niveau de signification P < 0,05 pour étudier ce paramètre primaire . De même, l'ET sur l'oxydation des lipides est de 30 % et l'estimation est que le changement pendant la période sédentaire est d'au moins 30 %, donc pour n = 22 patients, la puissance sera > 90 %. Enfin, la variation de la DMO est probablement de 1 % et l'écart-type est de 1 %, donc n = 22 patients fourniront une puissance statistique d'au moins 90 %. Pendant la période de restitution physique, nous estimons une inversion complète du déficit en points limites pendant la période sédentaire, c'est-à-dire qu'un calcul similaire sur la puissance est valable pendant la période de restitution.

Les participants à la présente étude sont inclus dans l'essai clinique randomisé : Traitement non opératoire de la rupture aiguë du tendon d'Achille : mobilisation contrôlée précoce par rapport à l'immobilisation. Le régime de randomisation est peu susceptible d'influencer le métabolisme, cependant, il sera considéré comme une variable dans les analyses statistiques des paramètres.

Questions éthiques L'étude est conforme à la loi danoise sur le traitement des données personnelles, à la loi danoise sur la santé et à la convention d'Helsinki II sur les essais cliniques. Tous les participants sont informés du but de l'étude et de toutes les questions éthiques et un consentement écrit est obtenu avant la participation. À tout moment, les participants peuvent retirer leur acceptant de participer à l'étude. Les données personnelles concernant les relations démographiques telles que le sexe et l'âge seront également consultées pour s'assurer que les sujets du cas répondent aux critères d'inclusion et à des fins statistiques. Pour évaluer la participation à l'étude, l'investigateur principal aura également accès aux données pertinentes des dossiers médicaux des patients concernant les maladies ou conditions que le sujet du cas pourrait signaler.

La quantité de sang prélevée au cours des 52 semaines de participation à l'étude est inférieure à 500 ml, ce qui correspond à la quantité standard de sang prélevée lors d'un seul don de sang d'un donneur de sang. L'utilisation d'une canule intraveineuse peut provoquer une irritation ou une infection de la veine ou du site d'insertion. Toutes les procédures seront exécutées comme décrit dans la SOP.

Le rayonnement X de DXA pendant la période d'étude équivaut à 3 jours de rayonnement de fond au Danemark et cette quantité de rayonnement est 30 fois inférieure à celle d'un scanner standard de l'abdomen. En d'autres termes, la dose de rayonnement est si faible qu'un calcul de risque n'est pas possible.