Metabolické komplikace po ruptuře Achillovy šlachy – kohortová studie

Úvod Tato studie bude hodnotit vliv konzervativních ortopedických výkonů na glukózový, lipidový a kostní metabolismus u pacientů s akutní rupturou Achillovy šlachy. Období sedavé rehabilitace po těchto procedurách může mít negativní dopad na metabolické dráhy glukózy, lipidů a kostí, zatímco fyzicky aktivnější rehabilitační období zahájené 8 týdnů po úrazu bude mít pozitivní metabolické účinky.

Probíhající klinická studie, Neoperační léčba akutní ruptury Achillovy šlachy: Včasná kontrolovaná mobilizace ve srovnání s imobilizací, ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT02015364 se již zabývá jako primární koncové body skóre celkové ruptury Achillovy šlachy a skóre validace hlášené pacientem, které bylo vyvinuto pro posouzení symptomů a fyzické aktivity po léčbě ruptury Achillovy šlachy. Tato studie je dodatkem/rozšířením tohoto probíhajícího klinického hodnocení.

Orální glukózový toleranční test (OGTT) s častými měřeními glukózy, inzulínu, C-peptidu a volných mastných kyselin v plazmě může poskytnout podrobné informace o citlivosti na inzulín, glukózové toleranci, funkci beta buněk, lipolýze a oxidaci lipidů a také metabolické clearance inzulínu. (11-13).

Moderní skenery DXA vykazují vysoký výkon a citlivost pro rozlišení malých změn v BMD. Nedávno byly k dispozici také citlivé markery změn kostního metabolismu. Konkrétně byly navrženy dva markery obratu kostní hmoty (BTM) pro sledování kostní resorpce (CTX, karboxy-terminální zesíťované telopeptidy kolagenu typu 1) a tvorbu kosti (P1NP, prokolagen typu 1 amino-terminální propeptid(14), ale také osteokalcin (OC) je navržen jako marker tvorby kosti. DXA skenery byly nedávno ověřeny pro měření viscerální adipozity, která je silně spojena s citlivostí na inzulín(15). Skenování DXA vystavuje jednotlivce rentgenovému záření rovnajícímu se pouze jednomu dni záření na pozadí, což činí tento způsob skenování mnohem méně škodlivý, pokud jde o dávku záření, ve srovnání s tradičními CT skeny (100krát méně záření).

Tradiční markery zánětu nízkého stupně (LGI) zahrnují TNFa a IL6 a hsCRP. Mezi nové slibné markery patří suPAR v plazmě a moči a orosomukoid v moči. suPAR prokázalo, že predikuje KVO u nediabetických komunit v klidovém stavu (16). Orosomukoid v moči je silným prediktorem hlavních událostí v T2D a může být časným markerem metabolické poruchy glukózy (17). Částice lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a zvláště ty s nízkou velikostí částic jsou aterogenní(18). Zvýšené hladiny LGI markerů a imunitních markerů, včetně malých LDL částic, tedy vykazují zvláštní vliv na herogenní koktejl. Sedavý způsob života je spojen se zvýšením těchto markerů LGI, poruchou imunitní odpovědi a dyslipidémií.

V současné situaci chceme prozkoumat domnělý negativní dopad na metabolismus glukózy, lipidů a kostí během období omezení zátěže sekundární k imobilizaci po ruptuře Achillovy šlachy. Chceme také tyto pacienty studovat během jejich pohybově aktivní rehabilitace (v týdnu 8 - 52), abychom zjistili, zda se jim daří zlepšovat metabolické poruchy, které utrpěli během časného poúrazového období, během kterého je předepsána silná omezení fyzické aktivity (týden 0 - 8).

Perspektiva Tato studie prokáže, zda dobře známé účinky sedavého způsobu života na metabolismus glukózy, lipidů a kostí lze pozorovat již po 8 týdnech téměř úplné abstinence od fyzické aktivity u nediabetiků, kteří utrpěli akutní rupturu Achillovy šlachy. Tím doplníme poznatky k předchozím zjištěním po přísném klidu na lůžku u zdravých jedinců o metabolismu glukózy a lipidů a kostním obratu. Z klinického hlediska je důležité zkoumat, do jaké míry se jednotlivci zhoršují v různých metabolických drahách, aby bylo možné lépe porozumět patofyziologii těchto defektů jak u zdravých jedinců, tak u pacientů, kteří podstupují klid na lůžku nebo stejné omezení fyzické aktivity jako součást své rehabilitace.

Hypotéza Zavedení sedavého způsobu života téměř bez fyzické aktivity u nediabetických jedinců podstupujících neoperační léčbu akutní ruptury Achillovy šlachy bude během 8 týdnů

• zhoršují citlivost na inzulín a účinnost glukózy
• snížit dispoziční index
• kompenzační snížení inzulinové clearance
• snížit oxidaci lipidů
• zvýšit viscerální tukovou tkáň
• zvýšit počet částic lipoproteinu s nízkou hustotou a snížit velikost částic
• zvýšení imunitní a zánětlivé reakce nízkého stupně, jak je měřeno v plazmě a moči
• indukovat úbytek kostní hmoty v kyčli měřený pomocí BMD
• zvýšení kostní resorpce a snížení tvorby kosti, jak bylo měřeno vybranými markery kostního obratu.

Předpokládá se, že během následující fyzicky aktivní rehabilitace od 8. do 52. týdne se výše navrhovaný negativní vliv na metabolismus glukózy, lipidů a kostí alespoň částečně zvrátit.

Předpokládá se, že relativní pozitivní účinek na metabolickou výkonnost bude spojen s dobou od imobilizace do plné mobilizace, která bude monitorována pomocí ověřených nástrojů.

Návrh studie Padesát nediabetických jedinců ve věku 18 až 70 let, kteří by měli podstoupit neoperační léčbu akutní ruptury Achillovy šlachy a kteří jsou zařazeni do randomizované klinické studie: Neoperační léčba akutní ruptury Achillovy šlachy: Včasná kontrolovaná mobilizace ve srovnání s Imobilizace, ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT02015364 na ortopedickém oddělení nemocnice Hvidovre byly vybrány jako případy pro tuto studii. Tato studie zkoumá vliv časné kontrolované mobilizace kotníku od začátku 3. týdne po poranění oproti plné imobilizaci během počátečních 8 týdnů po poranění na funkční výsledky. Oběma skupinám je povoleno nést plnou váhu od začátku 3. týdne a očekává se, že úroveň fyzické aktivity bude v obou skupinách stejná. Randomizační režim jako takový pravděpodobně neovlivní metabolismus.

Tato studie zahrnuje 50 případů, které jsou vyšetřovány časně po poranění (< 2 týdny) (výchozí hodnota), 8 týdnů (6 - 10 týdnů) po zranění a 52 týdnů (40 - 64 týdnů) po zranění, v daném pořadí.

Vyšetření Orální glukózový toleranční test (OGTT) s požitím 75 g glukózy během maximálně 3 min od výchozí hodnoty (0 min). Plazma pro glukózu, inzulín, C-peptid, NEFA bude odebrána v čase -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Tento test se bude provádět ráno přibližně v 8 hodin. Testy se provádějí po nočním hladovění trvajícím alespoň 10 hodin.

Jedinec přinese ranní spot moč pro měření suPAR, kreatininu, albuminu a orosomukoidu.

Před OGTT bude jedinci odebrána krev na měření HbA1c, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu, triglyceridů, Na, K, kreatininu, HgB, CRP, leukocytů, ALT, alkalické fosfatázy, Ca++, vitamínu D, TSH, albuminu a amylázy. Rovněž bude odebrána krev na BTM a plazma suPAR, IL6, TNFa a hsCRP. Nakonec bude před OGTT odebrána krev pro profilování hustoty lipidů a velikosti částic lipidů.

Měří se tělesná hmotnost a výška a obvod pasu a boků. DXA kyčelního a bederního sloupce včetně břišního viscerálního a podkožního tuku se provádí na skeneru Hologic Discovery pomocí aktualizovaného softwaru. DXA se uskuteční přibližně ve 12 hodin.

Získávání metabolismu glukózy a lipidů bude provedeno pomocí modelů MinModel a NEFA MinModel, jak je popsáno (11;12). Všechny vzorky krve a moči budou po analýze zničeny. Bude však zřízena výzkumná biobanka, protože doba od většiny vzorků krve a moči do analýzy přesáhne 1 týden. Tato studie bude uchovávat všechny vzorky moči a krve v mrazáku, dokud všechny subjekty a kontroly nedokončí vyšetření. Délka tohoto období bude maximálně 2 roky od poslední návštěvy pacienta. Výzkumná biobanka tak bude zřízena pouze pro skladování.

Vzorky moči a krve budou zničeny po analýze v nemocnicích Hvidovre a Glostrup. Výsledky analýzy budou všechny anonymní a některé budou zaslány do zahraničí našemu výzkumníkovi Prof. Raymond Boston do USA, který provede statistické výpočty z dat analýzy. Povolení k založení výzkumné biobanky se získává od Dánské agentury pro ochranu dat.

Měření fyzické aktivity jsou získána z probíhající studie primárních vyšetřovatelů "Neoperační léčba akutní ruptury Achillovy šlachy: Včasná kontrolovaná mobilizace ve srovnání s imobilizací".

Statistika Deset dní klidu na lůžku u 13 zdravých mladých jedinců vykázalo 20 % (P<0,05) významné snížení citlivosti na inzulín a 50 % (P<0,05) snížení oxidace lipidů(2). 31 dní klidu na lůžku u 8 zdravých žen bylo signifikantně spojeno s úbytkem kostní hmoty v celé kyčli (2,07 %, P<0,001)(7).

Tato studie nezahrnuje přísný klid na lůžku, ale ve srovnání s výše uvedenými studiemi vykazuje delší období sedavého sledování a zahrnuje také větší počet účastníků. Během úvodních 8 týdnů striktně sedavé imobilizace po poranění Achillovy šlachy navrhujeme, aby pacienti snížili svou inzulinovou senzitivitu alespoň o 20 %, odhad SD koncového bodu je 20 %. S použitím statistik MIREDIF (Douglas Altman, Practical statistics for Medical research, Chapman & Hall, 1999) tedy můžeme vypočítat, že populace 22 pacientů bude generovat sílu > 90 % na hladině významnosti P<0,05, abychom prozkoumali tento primární cílový bod. . Podobně SD na oxidaci lipidů je 30 % a odhad je, že změna během sedavého období je alespoň 30 %, takže u n=22 pacientů bude síla > 90 %. Konečně změna BMD je pravděpodobně 1 % a SD je 1 %, takže n=22 pacientů poskytne statistickou sílu alespoň 90 %. Během období fyzické restituce odhadujeme úplné zvrácení deficitu v koncových bodech během sedavého období, tj. obdobný výpočet síly platí během období restituce.

Účastníci této studie jsou zahrnuti z randomizované klinické studie: Neoperační léčba akutní ruptury Achillovy šlachy: Včasná kontrolovaná mobilizace ve srovnání s imobilizací. Randomizační režim pravděpodobně neovlivní metabolismus, bude však považován za proměnnou ve statistických analýzách koncových bodů.

Etické otázky Studie se řídí dánským zákonem o zpracování osobních údajů a dánským zákonem o zdraví a Helsinskou úmluvou o klinických hodnoceních II. Všichni účastníci jsou informováni o účelu studie a všech etických otázkách a před účastí je získán písemný souhlas. Účastníci mohou kdykoli odvolat svého akceptanta pro účast ve studii. Rovněž budou zpřístupněny osobní údaje týkající se demografických vztahů, jako je pohlaví a věk, aby bylo zajištěno, že subjekty případu splňují kritéria pro zařazení a pro statistické použití. Za účelem posouzení účasti ve studii získá hlavní zkoušející také přístup k relevantním údajům ze zdravotní dokumentace pacientů týkajících se nemocí nebo stavů, které může subjekt případu hlásit.

Množství krve odebrané během 52 týdnů účasti ve studii je menší než 500 ml, což je standardní množství krve odebrané při jednom odběru krve od dárce krve. Použití intravenózní kanyly může způsobit podráždění nebo infekci žíly nebo místa zavedení. Všechny postupy budou provedeny tak, jak je popsáno v SOP.

Rentgenové záření z DXA během studijního období se rovná 3 dnům záření pozadí v Dánsku a toto množství záření je 30krát menší než u standardního CT vyšetření břicha. Jinými slovy, dávka záření je tak nízká, že výpočet rizika není možný.