Complicanze metaboliche in seguito alla rottura del tendine d'Achille: uno studio di coorte

Introduzione Questo studio valuterà l'effetto sul metabolismo glucidico, lipidico e osseo in seguito a procedure ortopediche conservative in pazienti che soffrivano di rottura acuta del tendine d'Achille. Il periodo di riabilitazione sedentario successivo a queste procedure può avere un impatto negativo sulle vie metaboliche del glucosio, dei lipidi e delle ossa, mentre si ipotizza che il periodo di riabilitazione più fisicamente attivo istituito 8 settimane dopo l'infortunio imponga effetti metabolici positivi.

Uno studio clinico in corso, Trattamento non operatorio della rottura acuta del tendine d'Achille: mobilizzazione controllata precoce rispetto all'immobilizzazione, ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT02015364 sta già affrontando come endpoint primari il punteggio di rottura totale del tendine di Achille e il punteggio di convalida riportato dal paziente sviluppato per valutare i sintomi e l'attività fisica dopo il trattamento per la rottura del tendine di Achille. Il presente studio è un emendamento/estensione di quella sperimentazione clinica in corso.

Un test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) con misurazioni frequenti di glucosio, insulina, peptide C e acidi grassi liberi plasmatici può fornire informazioni dettagliate sulla sensibilità all'insulina, tolleranza al glucosio, funzione delle cellule beta, lipolisi e ossidazione dei lipidi, nonché clearance metabolica dell'insulina (11-13).

I moderni scanner DXA mostrano elevate prestazioni e sensibilità per distinguere piccoli cambiamenti nella BMD. Recentemente sono stati disponibili anche marcatori sensibili di cambiamenti nel metabolismo osseo. In particolare sono stati suggeriti due marker di turnover della massa ossea (BTM) per monitorare il riassorbimento osseo (CTX, telopeptidi reticolati carbossi-terminali del collagene di tipo 1) e la formazione ossea (P1NP, propeptide procollagene di tipo 1 ammino-terminale(14), ma anche l'osteocalcina (OC) è suggerita come marcatore della formazione ossea. Gli scanner DXA sono stati recentemente validati per misurare l'adiposità viscerale, che è fortemente associata alla sensibilità all'insulina(15). Una scansione DXA espone l'individuo a una radiazione di raggi X pari a un solo giorno di radiazione di fondo, il che rende questa modalità di scansione molto meno dannosa in termini di dose di radiazioni rispetto alle scansioni TC tradizionali (una radiazione 100 volte inferiore).

I marcatori tradizionali di infiammazione di basso grado (LGI) includono TNFa e IL6 e hsCRP. Nuovi marcatori promettenti includono il suPAR nel plasma e nelle urine e l'orosomucoide nelle urine. suPAR ha dimostrato di essere predittivo di CVD in individui a riposo in comunità non diabetici(16). L'orosomucoide urinario è un forte predittore di eventi maggiori nel T2D e potrebbe essere un marcatore precoce dello squilibrio metabolico del glucosio (17). Le particelle di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e specialmente quelle con una piccola dimensione delle particelle sono aterogeniche(18). Pertanto, l'aumento dei livelli di marcatori LGI e di marcatori immunitari, comprese le piccole particelle LDL, mostra un particolare cocktail erogenico. Uno stile di vita sedentario è associato ad un aumento di questi marcatori di LGI, risposta immunitaria compromessa e dislipidemia.

Nella presente impostazione vogliamo indagare il presunto impatto negativo sul metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle ossa durante un periodo di trattenimento dall'esercizio secondario all'immobilizzazione a seguito della rottura del tendine di Achille. Vogliamo anche studiare questi pazienti durante la loro riabilitazione fisica attiva (alla settimana 8 - 52), per stabilire se riescono a migliorare le menomazioni metaboliche che hanno sofferto durante il primo periodo post-infortunio, durante il quale sono prescritte forti limitazioni nell'attività fisica (settimana 0 - 8).

Prospettiva Questo studio stabilirà se i ben noti effetti sul metabolismo glucidico, lipidico e osseo di uno stile di vita sedentario possono essere osservati già dopo 8 settimane di astensione quasi totale dall'attività fisica in individui non diabetici, che hanno subito una rottura acuta del tendine d'Achille. In tal modo, aggiungeremo la conoscenza ai risultati precedenti a seguito di un rigoroso riposo a letto in individui sani sul metabolismo del glucosio e dei lipidi e sul ricambio osseo. In una prospettiva clinica è importante esaminare la misura in cui gli individui si deteriorano nelle varie vie metaboliche per comprendere meglio la fisiopatologia alla base di questi difetti sia nei soggetti sani che nei pazienti, che sono sottoposti a riposo a letto oa una pari riduzione dell'attività fisica come parte del loro riabilitazione.

Ipotesi Attuazione di uno stile di vita sedentario con attività fisica pressoché nulla in individui non diabetici sottoposti a trattamento non chirurgico della rottura acuta del tendine di Achille durante 8 settimane

• compromettere la sensibilità all'insulina e l'efficacia del glucosio
• diminuire l'indice di disposizione
• riduzione compensativa della clearance dell'insulina
• diminuire l'ossidazione dei lipidi
• aumentare il tessuto adiposo viscerale
• aumentare il numero di particelle di lipoproteine ​​a bassa densità e diminuire la dimensione delle particelle
• aumentare la risposta immunitaria e infiammatoria di basso grado misurata nel plasma e nelle urine
• indurre la perdita ossea nell'anca misurata dalla densità minerale ossea
• aumentare il riassorbimento osseo e diminuire la formazione ossea misurata da marcatori selezionati di turnover osseo.

Durante la successiva riabilitazione fisica attiva dalla settimana 8 alla settimana 52 si pensa che l'impatto negativo sopra proposto sul metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle ossa si inverta almeno in parte.

Si ipotizza che il relativo effetto positivo sulla performance metabolica sia associato alla durata dall'immobilizzazione alla completa mobilizzazione, che sarà monitorata mediante l'uso di strumenti validati.

Disegno dello studio Cinquanta individui non diabetici di età compresa tra 18 e 70 anni che dovrebbero sottoporsi a trattamento non chirurgico della rottura acuta del tendine di Achille e che sono inclusi nello studio clinico randomizzato: trattamento non chirurgico della rottura acuta del tendine di Achille: mobilizzazione controllata precoce rispetto a Immobilizzazione, ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT02015364 presso il dipartimento di ortopedia, ospedale di Hvidovre sono stati reclutati come casi per questo studio. Tale studio esamina l'effetto sulle misure di esito funzionale della mobilizzazione precoce controllata della caviglia dall'inizio della settimana 3 dopo l'infortunio rispetto all'immobilizzazione completa durante le prime 8 settimane dopo l'infortunio. A entrambi i gruppi è consentito il carico completo dall'inizio della settimana 3 e il livello di attività fisica dovrebbe essere lo stesso nei due gruppi. Poiché tale regime di randomizzazione è improbabile che influenzi il metabolismo.

Il presente studio comprende 50 casi, che vengono esaminati precocemente dopo l'infortunio (<2 settimane) (basale), 8 settimane (6-10 settimane) dopo l'infortunio e 52 settimane (40-64 settimane) dopo l'infortunio, rispettivamente.

Esami Test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) con ingestione di 75 g di glucosio durante un massimo di 3 min dal basale (0 min). Il plasma per glucosio, insulina, C-peptide, NEFA sarà prelevato al tempo -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Questo test verrà eseguito la mattina a partire dalle 8:00 circa. I test vengono eseguiti dopo un digiuno notturno di almeno 10 ore.

L'individuo porterà l'urina mattutina per la misurazione di suPAR, creatinina, albumina e orosomucoide.

Prima dell'OGTT l'individuo avrà prelevato il sangue per la misurazione di HbA1c, colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi, Na, K, creatinina, HgB, CRP, leucociti, ALAT, fosfatasi alcalina, Ca++, vitamina D, TSH, albumina e amilasi. Saranno prelevati anche sangue per BTM e suPAR plasmatico, IL6, TNFa e hsCRP. Infine il sangue per il profilo della densità lipidica e la dimensione delle particelle lipidiche verrà prelevato prima dell'OGTT.

Verranno misurati il ​​peso corporeo e l'altezza e la circonferenza della vita e dei fianchi. La DXA dell'anca e della colonna lombare, compreso il grasso addominale viscerale e sottocutaneo, viene eseguita su uno scanner Hologic Discovery utilizzando un software aggiornato. La DXA sarà effettuata approssimativamente alle 12:00.

L'acquisizione del metabolismo del glucosio e dei lipidi sarà effettuata mediante l'uso del MinModel e del NEFA MinModel come descritto (11;12) Tutti i campioni di sangue e di urina saranno distrutti dopo l'analisi. Tuttavia, verrà istituita una biobanca di ricerca poiché il periodo di tempo dalla maggior parte dei prelievi di sangue e urina fino all'analisi supera 1 settimana. Questo studio conserverà tutti i campioni di urina e sangue in un congelatore fino a quando tutti i soggetti e i controlli non avranno terminato gli esami. La durata di questo periodo sarà di massimo 2 anni dall'ultima visita del paziente. Pertanto la biobanca della ricerca sarà istituita solo per la conservazione.

I campioni di urina e sangue saranno distrutti dopo l'analisi presso gli ospedali di Hvidovre e Glostrup. I risultati delle analisi saranno tutti anonimi e alcuni verranno inviati all'estero al nostro ricercatore Prof. Raymond Boston negli Stati Uniti, che eseguirà calcoli statistici dai dati delle analisi. L'autorizzazione per l'istituzione di una biobanca di ricerca è ottenuta dall'Agenzia danese per la protezione dei dati.

Le misurazioni dell'attività fisica sono acquisite dallo studio in corso di Primary Investigators "Trattamento non operativo della rottura acuta del tendine d'Achille: mobilizzazione controllata precoce rispetto all'immobilizzazione".

Statistiche Dieci giorni di riposo a letto in 13 giovani individui sani hanno mostrato un 20% (P<0,05) diminuzione significativa della sensibilità all'insulina e del 50% (P<0,05) riduzione dell'ossidazione dei lipidi(2). Trentuno giorni di riposo a letto in 8 donne sane erano significativamente associati alla perdita ossea dell'anca totale (2,07%, P<0,001)(7).

Il presente studio non implica un rigoroso riposo a letto, ma mostra un periodo sedentario di follow-up più lungo rispetto agli studi di cui sopra e include anche un numero maggiore di partecipanti. Durante le prime 8 settimane di immobilizzazione strettamente sedentaria dopo la lesione del tendine di Achille suggeriamo che i pazienti riducano la loro sensibilità all'insulina di almeno il 20%, la stima della SD dell'endpoint è del 20%. Pertanto, utilizzando le statistiche MIREDIF (Douglas Altman, Practical statistics for Medical research, Chapman & Hall, 1999), possiamo calcolare che una popolazione di 22 pazienti genererà una potenza >90% al livello di significatività P<0,05 per investigare quell'endpoint primario . Allo stesso modo, la SD sull'ossidazione dei lipidi è del 30% e la stima è che la variazione durante il periodo sedentario sia almeno del 30%, quindi per n=22 pazienti la potenza sarà > 90%. Infine, la variazione della densità minerale ossea è probabilmente dell'1% e la SD è dell'1%, quindi n=22 pazienti forniranno una potenza statistica di almeno il 90%. Durante il periodo di restituzione fisica stimiamo una completa inversione del deficit negli endpoint durante il periodo sedentario, vale a dire un calcolo simile sul potere è valido durante il periodo di restituzione.

I partecipanti al presente studio sono stati inclusi nella sperimentazione clinica randomizzata: trattamento non operatorio della rottura acuta del tendine d'Achille: mobilizzazione controllata precoce rispetto all'immobilizzazione. È improbabile che il regime di randomizzazione influenzi il metabolismo, tuttavia sarà considerato come una variabile nelle analisi statistiche degli endpoint.

Questioni etiche Lo studio aderisce alla legge danese sul trattamento dei dati personali, alla legge danese sulla salute e alla convenzione di Helsinki II sulle sperimentazioni cliniche. Tutti i partecipanti sono informati sullo scopo dello studio e su tutte le questioni etiche e viene ottenuto un consenso scritto prima della partecipazione. In qualsiasi momento, i partecipanti possono ritirare il proprio accettante per la partecipazione allo studio. Si accederà anche ai dati personali relativi alle relazioni demografiche come sesso ed età per garantire che i soggetti del caso soddisfino i criteri di inclusione e per uso statistico. Per effettuare valutazioni sulla partecipazione allo studio, il ricercatore principale avrà anche accesso ai dati rilevanti dalle cartelle cliniche dei pazienti riguardanti malattie o condizioni che il soggetto del caso potrebbe segnalare.

La quantità di sangue prelevato durante le 52 settimane di partecipazione allo studio è inferiore a 500 ml, che è la quantità standard di sangue prelevato in una singola donazione di sangue da un donatore di sangue. L'uso di cannule endovenose può causare irritazione o infezione della vena o del sito di inserimento. Tutte le procedure saranno eseguite come descritto in SOP.

La radiazione di raggi X da DXA durante il periodo di studio equivale a 3 giorni di radiazione di fondo in Danimarca e questa quantità di radiazione è 30 volte inferiore a quella di una TAC standard dell'addome. In altre parole la dose di radiazioni è così bassa che non è possibile un calcolo del rischio.