Metabole complicaties na achillespeesruptuur - een cohortstudie

Inleiding Deze studie zal het effect evalueren op het glucose-, vet- en botmetabolisme na conservatieve orthopedische procedures bij patiënten die leden aan een acute achillespeesruptuur. De sedentaire revalidatieperiode na deze procedures kan een negatieve invloed hebben op de glucose-, lipide- en botmetabolische routes, terwijl de meer fysiek actieve revalidatieperiode die 8 weken na het letsel wordt ingesteld, verondersteld wordt positieve metabole effecten op te leggen.

Een lopend klinisch onderzoek, niet-operatieve behandeling van acute achillespeesruptuur: vroege gecontroleerde mobilisatie in vergelijking met immobilisatie, ClinicalTrials.gov Identificatiecode: NCT02015364 richt zich al als primaire eindpunten op de score voor totale achillespeesruptuur en de door de patiënt gerapporteerde validatiescore die is ontwikkeld om symptomen en fysieke activiteit na behandeling van achillespeesruptuur te beoordelen. De huidige studie is een wijziging/uitbreiding van die lopende klinische studie.

Een orale glucosetolerantietest (OGTT) met frequente metingen van glucose, insuline, C-peptide en plasmavrije vetzuren kan gedetailleerde informatie opleveren over insulinegevoeligheid, glucosetolerantie, bètacelfunctie, lipolyse en lipidenoxidatie, evenals metabolische klaring van insuline (11-13).

Moderne DXA-scanners vertonen hoge prestaties en gevoeligheid om kleine veranderingen in BMD te onderscheiden. Ook zijn sinds kort gevoelige markers van veranderingen in het botmetabolisme beschikbaar. Er zijn met name twee botmassa-turnover-markers (BTM) voorgesteld om botresorptie (CTX, carboxy-terminale verknoopte telopeptiden van type 1 collageen) en botvorming (P1NP, procollageen type 1 amino-terminaal propeptide(14) te volgen, maar ook osteocalcine (OC) wordt gesuggereerd als marker voor botvorming. DXA-scanners zijn onlangs gevalideerd om viscerale adipositas te meten, die sterk geassocieerd is met insulinegevoeligheid(15). Een DXA-scan stelt het individu bloot aan een röntgenstraling die gelijk is aan slechts één dag achtergrondstraling, waardoor deze scanmodaliteit veel minder schadelijk is in termen van stralingsdosis in vergelijking met traditionele CT-scans (een 100 keer minder straling).

Traditionele markers van laaggradige ontsteking (LGI) omvatten TNFa en IL6 en hsCRP. Nieuwe veelbelovende markers zijn onder meer suPAR in plasma en urine en urine-orosomucoïde. Van suPAR is aangetoond dat het hart- en vaatziekten kan voorspellen bij niet-diabetici die in de gemeenschap rusten (16). Orosomucoïde urine is een sterke voorspeller van belangrijke gebeurtenissen bij T2D en zou een vroege marker kunnen zijn van glucosemetabolische ontregeling(17). LDL-deeltjes (low density lipoprotein) en vooral die met een kleine deeltjesgrootte zijn atherogeen(18). Zo vertonen verhoogde niveaus van LGI-markers en immuunmarkers, waaronder kleine LDL-deeltjes, een bijzondere heroogene cocktail. Een sedentaire levensstijl wordt in verband gebracht met een toename van deze markers van LGI, verminderde immuunrespons en dyslipidemie.

In de huidige setting willen we de vermoedelijke negatieve invloed op het glucose-, lipiden- en botmetabolisme onderzoeken tijdens een periode van inspanningsbeperking secundair aan immobilisatie na achillespeesruptuur. We willen deze patiënten ook bestuderen tijdens hun fysiek actieve revalidatie (in week 8 - 52), om vast te stellen of ze erin slagen de metabole stoornissen te verbeteren die ze opliepen tijdens de vroege post-blessureperiode, gedurende welke periode sterke beperkingen in fysieke activiteit worden voorgeschreven (week 0 - 8).

Perspectief Deze studie zal nagaan of de bekende effecten op het glucose-, vet- en botmetabolisme van een sedentaire levensstijl al kunnen worden waargenomen na 8 weken van bijna totale onthouding van fysieke activiteit bij niet-diabetici die een acute achillespeesruptuur hebben opgelopen. Daarbij zullen we kennis toevoegen aan de eerdere bevindingen na strikte bedrust bij gezonde individuen over glucose- en lipidenmetabolisme en botomzetting. In een klinisch perspectief is het belangrijk om te onderzoeken in welke mate individuen verslechteren in verschillende metabolische routes om de pathofysiologie achter deze defecten beter te begrijpen, zowel bij gezonde individuen als bij patiënten, die bedrust ondergaan of een gelijke vermindering van fysieke activiteit als onderdeel van hun rehabilitatie.

Hypothese Implementatie van een sedentaire levensstijl met bijna geen fysieke activiteit bij niet-diabetici die een niet-operatieve behandeling van een acute achillespeesruptuur ondergaan, zal gedurende 8 weken

• de insulinegevoeligheid en de glucose-effectiviteit verminderen
• dispositie-index verlagen
• compenserende afname van de insulineklaring
• lipidenoxidatie verminderen
• visceraal vetweefsel vergroten
• toename van het aantal lipoproteïnedeeltjes met een lage dichtheid en een afname van de deeltjesgrootte
• verhoging van de immuun- en laaggradige ontstekingsreactie zoals gemeten in plasma en urine
• botverlies in de heup induceren zoals gemeten door BMD
• botresorptie verhogen en botvorming verminderen zoals gemeten door geselecteerde markers voor botomzetting.

Tijdens de volgende fysieke actieve revalidatie van week 8 tot week 52 wordt aangenomen dat de hierboven voorgestelde negatieve invloed op het glucose-, lipiden- en botmetabolisme ten minste gedeeltelijk zal worden omgekeerd.

Er wordt verondersteld dat het relatieve positieve effect op de metabole prestaties verband houdt met de duur van immobilisatie tot volledige mobilisatie, die zal worden gecontroleerd met behulp van gevalideerde tools.

Onderzoeksopzet Vijftig niet-diabetici in de leeftijd van 18 tot 70 jaar die een niet-operatieve behandeling van acute achillespeesruptuur zouden moeten ondergaan en die zijn opgenomen in de gerandomiseerde klinische studie: niet-operatieve behandeling van acute achillespeesruptuur: vroege gecontroleerde mobilisatie in vergelijking met Immobilisatie, ClinicalTrials.gov Identificatienummer: NCT02015364 op de afdeling orthopedie, Hvidovre Hospital worden gerekruteerd als casussen voor deze studie. Die studie onderzoekt het effect op functionele uitkomstmaten van vroege gecontroleerde mobilisatie van de enkel vanaf het begin van week 3 na het letsel versus volledige immobilisatie gedurende de eerste 8 weken na het letsel. Beide groepen mogen vanaf het begin van week 3 volledig gewicht dragen en het niveau van fysieke activiteit zal naar verwachting hetzelfde zijn in de twee groepen. Aangezien een dergelijk randomiseringsregime waarschijnlijk geen invloed heeft op het metabolisme.

De huidige studie omvat 50 gevallen, die respectievelijk vroeg na het letsel (< 2 weken) (baseline), 8 weken (6 - 10 weken) na het letsel en 52 weken (40 - 64 weken) na het letsel worden onderzocht.

Onderzoeken Orale glucosetolerantietest (OGTT) met inname van 75 g glucose gedurende maximaal 3 min vanaf baseline (0 min). Plasma voor glucose, insuline, C-peptide, NEFA wordt afgenomen op tijdstip -10, -5, -1, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 min. Deze test zal 's ochtends vanaf ongeveer 8 uur worden uitgevoerd. De tests worden gedaan na een nacht vasten van ten minste 10 uur.

Het individu brengt ochtendurine mee voor het meten van suPAR, creatinine, albumine en orosomucoïde.

Vóór de OGTT zal het individu bloed hebben afgenomen voor meting van HbA1c, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceride, Na, K, creatinine, HgB, CRP, leukocyten, ALAT, alkalische fosfatase, Ca++, D-vitamine, TSH, albumine en amylase. Ook wordt er bloed afgenomen voor BTM en plasma suPAR, IL6, TNFa en hsCRP. Ten slotte zal vóór de OGTT bloed worden afgenomen voor profilering van de lipidendichtheid en de grootte van de lipidendeeltjes.

Lichaamsgewicht en -lengte en taille- en heupomtrek worden gemeten. DXA van heup- en lumbale colona inclusief abdominaal visceraal en onderhuids vet wordt uitgevoerd op een Hologic Discovery-scanner met behulp van bijgewerkte software. DXA zal rond 12.00 uur worden uitgevoerd.

Het glucose- en vetmetabolisme wordt bepaald met behulp van het MinModel en het NEFA MinModel zoals beschreven (11;12). Alle bloed- en urinemonsters worden na analyse vernietigd. Er zal echter een biobank voor onderzoek worden opgericht aangezien de periode tussen de meeste bloed- en urinemonsters en de analyse langer is dan 1 week. Deze studie bewaart alle urine- en bloedmonsters in een vriezer totdat alle proefpersonen en controles klaar zijn met onderzoeken. De duur van deze periode is maximaal 2 jaar vanaf het laatste bezoek van de laatste patiënt. De onderzoeksbiobank wordt dus alleen voor opslag opgericht.

De urine- en bloedmonsters worden na analyse vernietigd in de ziekenhuizen van Hvidovre en Glostrup. Analyseresultaten zullen allemaal anoniem zijn en sommige zullen naar het buitenland worden gestuurd naar onze onderzoeker Prof. Raymond Boston in de VS, die statistische berekeningen zal uitvoeren op basis van analysegegevens. Toestemming voor het opzetten van een onderzoeksbiobank wordt verkregen van het Deense bureau voor gegevensbescherming.

Metingen van fysieke activiteit zijn verkregen uit de lopende studie van de Primary Investigators "Non-operatieve behandeling van acute achillespeesruptuur: vroege gecontroleerde mobilisatie vergeleken met immobilisatie".

Statistieken Tien dagen bedrust bij 13 gezonde jonge individuen vertoonde een 20% (P<0,05) significante afname van de insulinegevoeligheid en een 50% (P<0,05) vermindering van de oxidatie van lipiden(2). Eenendertig dagen bedrust bij 8 gezonde vrouwen was significant geassocieerd met botverlies in de totale heup (2,07%, P<0,001)(7).

De huidige studie houdt geen strikte bedrust in, maar vertoont een langere sedentaire periode van follow-up in vergelijking met de bovenstaande onderzoeken en omvat ook een groter aantal deelnemers. Tijdens de eerste 8 weken van strikt sedentaire immobilisatie na het letsel van de achillespees stellen we voor dat de patiënten hun insulinegevoeligheid met ten minste 20% verminderen, de geschatte SD van het eindpunt is 20%. Met behulp van de MIREDIF-statistieken (Douglas Altman, Praktische statistieken voor medisch onderzoek, Chapman & Hall, 1999) kunnen we dus berekenen dat een populatie van 22 patiënten een vermogen van >90% op significantieniveau P<0,05 zal genereren om dat primaire eindpunt te onderzoeken. . Evenzo is de SD voor lipidenoxidatie 30% en de schatting is dat de verandering tijdens de sedentaire periode ten minste 30% is, dus bij n=22 patiënten zal het vermogen > 90% zijn. Ten slotte is de verandering in BMD waarschijnlijk 1% en de SD is 1%, dus n=22 patiënten zullen een statistisch vermogen opleveren van ten minste 90%. Tijdens de periode van fysieke restitutie schatten we een volledig herstel van het tekort aan eindpunten tijdens de sedentaire periode, d.w.z. een vergelijkbare berekening op basis van vermogen is geldig tijdens de restitutieperiode.

De deelnemers aan de huidige studie zijn afkomstig uit de gerandomiseerde klinische studie: Niet-operatieve behandeling van acute achillespeesruptuur: vroege gecontroleerde mobilisatie in vergelijking met immobilisatie. Het is onwaarschijnlijk dat het randomiseringsregime het metabolisme beïnvloedt, maar het zal worden beschouwd als een variabele in de statistische analyses van de eindpunten.

Ethische kwesties De studie houdt zich aan de Deense wet op de verwerking van persoonsgegevens en de Deense gezondheidswet en de Helsinki II-conventie voor klinische proeven. Alle deelnemers worden geïnformeerd over het doel van het onderzoek en alle ethische kwesties en er wordt schriftelijke toestemming verkregen voor deelname. De deelnemers kunnen op elk moment hun acceptant voor deelname aan het onderzoek intrekken. Persoonlijke gegevens met betrekking tot demografische relaties zoals geslacht en leeftijd zullen ook worden geraadpleegd om ervoor te zorgen dat de proefpersonen voldoen aan de opnamecriteria en voor statistisch gebruik. Om de deelname aan het onderzoek te beoordelen, krijgt de hoofdonderzoeker ook toegang tot relevante gegevens uit de medische dossiers van de patiënt met betrekking tot ziekten of aandoeningen die de patiënt zou kunnen melden.

De hoeveelheid bloed die tijdens de 52 weken van deelname aan het onderzoek wordt afgenomen, is minder dan 500 ml, wat de standaardhoeveelheid bloed is die wordt afgenomen bij een eenmalige bloeddonatie van een bloeddonor. Het gebruik van een intraveneuze canule kan irritatie of infectie van de ader of de inbrengplaats veroorzaken. Alle procedures worden uitgevoerd zoals beschreven in SOP.

De röntgenstraling van DXA tijdens de onderzoeksperiode is gelijk aan 3 dagen achtergrondstraling in Denemarken en deze hoeveelheid straling is 30 keer minder dan die van een standaard CT-scan van de buik. Met andere woorden, de stralingsdosis is zo laag dat een risicoberekening niet mogelijk is.