帕博利珠单抗和伏立诺他治疗复发性鳞状细胞头颈癌或转移性和/或无法通过手术切除的唾液腺癌患者

纳入标准：

• 第一阶段进入：活检证实 RMHNSCC 具有以下原发部位：鼻咽、鼻旁窦、鼻腔、皮肤/皮肤部位；将招募头颈部原发部位未知的患者；患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（无论原发部位如何）且不愿接受标准全身化疗或有禁忌症（经治疗医师认为）的患者也符合资格；活检证实 RMSGC 的患者也有资格
• II 期扩展：任何原发部位（包括未知原发部位）和 RMSGC 的活检证实 RMHNSCC 将符合条件
• 在研究入组前 3 个月内根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准有疾病进展的证据；如果患者之前接受过全身治疗，他/她应该在入组前有该治疗线疾病进展的证据
• 接受过任何数量的先前全身治疗（包括治疗意图设置中的全身治疗）
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书并遵守研究访视要求
• 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病
• 已提供来自存档组织样本的组织或新获得的肿瘤病变核心或切除活检
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L

• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算*肌酐清除率 >= 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrC])

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率
• 血清总胆红素 =< 1.5 x ULN
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 1.5 x ULN
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期使用治疗范围内
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性性行为；有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法
• 患者 < 5 年内没有其他原发性恶性肿瘤，除非：a) 如果其他恶性肿瘤是基底细胞癌或宫颈原位癌，或 b) 如果其他原发性恶性肿瘤不被认为具有临床意义并且不需要积极干预
• 第二疗程阶段（仅针对完全缓解后复发的治疗期）
• 如果研究保持开放且受试者满足以下条件，则受试者可能有资格在本研究的第二个课程阶段接受 MK-3475：
• 根据 RECIST1.1 反应标准获得研究者确定的确认反应后停止使用 MK-3475 进行初始治疗
• 在停止治疗前用 MK-3475 治疗至少 24 周
• 在宣布初始完全缓解 (CR) 之后至少接受了四次 MK-3475 治疗
• 在停止使用 MK-3475 进行初始治疗后经历了研究者确定的经证实的皮肤或放射学疾病进展
• 自最后一剂 MK-3475 后未接受任何抗癌治疗
• 在 ECOG 性能量表上的性能状态为 0 或 1
• 如上所述展示足够的器官功能
• 有生育能力的女性受试者在接受研究药物再治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应为阴性
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性性行为；有生育潜力的受试者是那些未进行手术绝育或未停经超过 2 年的受试者；男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法
• 在治疗师看来，没有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益研究者

排除标准：

• 目前正在或已经参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用研究设备
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过单克隆抗体，或尚未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即 =< 1 级或基线）

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征；患有白癜风或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外；需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外；患有甲状腺功能减退症且接受激素替代治疗或干燥综合征的受试者不会被排除在研究之外
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天内怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子
• 既往接受过抗程序​​性细胞死亡 1 (PD-1)、PD-L1、抗程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2)、抗分化簇 (CD)137 或抗细胞毒性 T 的治疗-淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）；以前接受过 MK-3475 或参加过 MK-3475 临床试验的患者将不符合资格
• 之前接受过伏立诺他或其他表观遗传药物的治疗
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
• 已知活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎病毒表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎 (HCV)（例如，检测到 HCV RNA [核糖核酸] 定性）
• 在第一次试验治疗前 30 天内接种过活疫苗
• 需要全胃肠外营养，无法吞服药片或无法通过胃造口管服用悬浮液