Пембролизумаб и вориностат в лечении пациентов с рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи или раком слюнных желез, который является метастатическим и/или не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• Проходит фаза I: подтвержденный биопсией RMHNSCC со следующими первичными локализациями: носоглотка, околоносовые пазухи, носовая полость, кожа/кожные участки; будут включены пациенты с неизвестными первичными локализациями в области головы и шеи; пациенты с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (независимо от первичной локализации), которые либо не желают получать стандартную системную химиотерапию, либо имеют противопоказания (по мнению лечащего врача) к стандартной системной химиотерапии; пациенты с RMSGC, подтвержденным биопсией, также имеют право на участие
• Расширение фазы II: подтвержденный биопсией RMHNSCC любой первичной локализации (включая неизвестный первичный) и RMSGC будут приемлемыми
• Иметь доказательства прогрессирования заболевания по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 в течение 3 месяцев до включения в исследование; если пациент получал предыдущую линию системной терапии, у него должны быть доказательства прогрессирования заболевания на этой линии лечения до включения в исследование.
• Получили любое количество линий предшествующей системной терапии (включая системную терапию в лечебных целях)
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование и соблюдать требования к учебному визиту.
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1
• Предоставили ткань из архивного образца ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный* клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в стационаре (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинин или клиренс креатинина [CrC])

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 1,5 x ULN
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Пациент менее 5 лет свободен от другого первичного злокачественного новообразования, за исключением: а) если другое злокачественное новообразование представляет собой базально-клеточную карциному или рак шейки матки in situ или б) если другое первичное злокачественное новообразование не считается клинически значимым и не требует активного вмешательства
• ФАЗА ВТОРОГО КУРСА (ПЕРИОД ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ ПОСЛЕ ПОЛНОГО ОТВЕТА НА РЕЦИД)
• Субъекты могут иметь право на получение MK-3475 на втором этапе курса этого исследования, если исследование остается открытым и субъект соответствует следующим условиям:
• Прекращение первоначального лечения MK-3475 после достижения установленного исследователем подтвержденного ответа в соответствии с критериями ответа RECIST1.1.
• Лечился MK-3475 не менее 24 недель перед прекращением терапии.
• Получил не менее четырех процедур с MK-3475 после даты, когда был объявлен первоначальный полный ответ (CR).
• Имели определенное исследователем подтвержденное прогрессирование кожного или рентгенологического заболевания после прекращения их первоначального лечения MK-3475.
• Не получал никакого противоракового лечения с момента последней дозы MK-3475.
• Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG
• Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как описано выше.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до повторного лечения исследуемым препаратом.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 2 лет; субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Не имеет анамнеза или текущих свидетельств какого-либо состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могли бы помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или, по мнению лечащего врача, не отвечают интересам субъекта. следователь

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов; субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; субъекты, которым требуется прерывистое использование бронхолитиков или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования; субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получил предшествующую терапию препаратами против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), PD-L1, лигандом против запрограммированной гибели клеток 2 (PD-L2), против кластерной дифференцировки (CD)137 или против цитотоксического T - антитело к ассоциированному с лимфоцитами антигену-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарственное средство, специфически нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек); пациенты, которые ранее получали MK-3475 или участвовали в клиническом испытании MK-3475, не будут соответствовать требованиям
• Получал предшествующую терапию вориностатом или другим эпигенетическим агентом
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (HCV) (например, обнаружена качественная РНК HCV [рибонуклеиновая кислота])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Требует полного парентерального питания и не может глотать таблетки или принимать суспензию через гастростому