Pembrolizumab i worinostat w leczeniu pacjentów z nawracającym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi lub rakiem ślinianek z przerzutami i/lub niemożliwym do usunięcia chirurgicznego

Kryteria przyjęcia:

• Faza I obejmuje: potwierdzone biopsją RMHNSCC z następującymi pierwotnymi lokalizacjami: nosogardło, zatoki przynosowe, jama nosowa, miejsca skórne/skórne; włączeni zostaną pacjenci z nieznanymi pierwotnymi lokalizacjami w obrębie głowy i szyi; kwalifikują się również pacjenci z nawracającym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (niezależnie od lokalizacji pierwotnej), którzy nie chcą otrzymać standardowej chemioterapii systemowej lub mają przeciwwskazania (uznane przez lekarza prowadzącego) do standardowej chemioterapii ogólnoustrojowej; kwalifikują się również pacjenci z RMSGC potwierdzonym biopsją
• Ekspansja fazy II: RMHNSCC potwierdzona biopsją, o dowolnej pierwotnej lokalizacji (w tym nieznanej pierwotnej) i RMSGC będą się kwalifikować
• Mieć dowód progresji choroby według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania; jeśli pacjent otrzymywał wcześniejszą linię leczenia systemowego, przed włączeniem powinien mieć dowód progresji choroby na tej linii leczenia
• Otrzymali jakiekolwiek linie liczbowe wcześniejszej terapii systemowej (w tym terapii systemowej w warunkach intencji wyleczenia)
• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie i spełnienia wymagań dotyczących wizyty studyjnej
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1
• Dostarczyć tkankę z archiwalnej próbki tkanki lub nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony* klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast klirens kreatyniny lub kreatyniny [CrC])

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 1,5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii
• Pacjent jest <5 lat wolny od innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: a) jeśli innym nowotworem złośliwym jest rak podstawnokomórkowy lub rak szyjki macicy in situ lub b) jeśli inny pierwotny nowotwór nie jest uważany za istotny klinicznie i nie wymaga aktywnej interwencji
• FAZA DRUGIEGO KURSU (OKRES REKREACJI WYŁĄCZNIE DLA NAWROTU PO PEŁNEJ ODPOWIEDZI)
• Uczestnicy mogą kwalifikować się do otrzymania MK-3475 w drugiej fazie tego badania, jeśli badanie pozostaje otwarte, a uczestnik spełnia następujące warunki:
• Przerwano wstępne leczenie MK-3475 po uzyskaniu potwierdzonej przez badacza odpowiedzi zgodnie z kryteriami odpowiedzi RECIST1.1
• Był leczony przez co najmniej 24 tygodnie MK-3475 przed przerwaniem terapii
• Otrzymał co najmniej cztery terapie MK-3475 po dacie, w której ogłoszono początkową całkowitą odpowiedź (CR).
• Doświadczyli potwierdzonej przez badacza progresji choroby skórnej lub radiologicznej po zaprzestaniu początkowego leczenia MK-3475
• Nie otrzymał żadnego leczenia przeciwnowotworowego od ostatniej dawki MK-3475
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 na skali wydajności ECOG
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak opisano powyżej
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed ponownym podaniem badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki mogące zajść w ciążę to te, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 2 lata; mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii
• Nie ma historii ani aktualnych dowodów na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby przeszkadzać uczestnikowi w uczestnictwie w badaniu przez cały czas trwania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć, w opinii prowadzącego badacz

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego środka lub używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopień lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą byłyby wyjątkiem od tej reguły; osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania; osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane z badania
• Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię anty-programowaną śmiercią komórkową 1 (PD-1), PD-L1, ligandem anty-programowanej śmierci komórkowej 2 (PD-L2), anty-klasterem różnicowania (CD)137 lub antycytotoksycznym T -przeciwciało związane z antygenem-4 (CTLA-4) związane z limfocytami (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych); pacjenci, którzy wcześniej otrzymali MK-3475 lub brali udział w badaniu klinicznym MK-3475, nie będą się kwalifikować
• Otrzymał wcześniejszą terapię worinostatem lub innym środkiem epigenetycznym
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) (np. wykryto jakościowo HCV RNA [kwas rybonukleinowy])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Wymaga całkowitego żywienia pozajelitowego i nie jest w stanie połykać tabletek ani przyjmować zawiesiny przez rurkę gastrostomijną