可卡因依赖的补充联合疗法

在筛查期间，参与者将提供口腔拭子进行基因检测，因为初步数据显示可卡因和多沙唑嗪的作用受 ADRA1A 基因型的显着影响，因为具有 CC 基因型的人对可卡因和多沙唑嗪都有强烈反应，而那些具有 CC 基因型的人对可卡因和多沙唑嗪反应强烈CT基因型没有。 无论基因型如何，参与者都将被招募，尽管研究人员计划回顾性地排除那些具有罕见 TT 基因型的人。

在筛选期间，研究人员将收集参与者的人口统计和病史，进行体检并记录心电图。 训练有素的助手将管理 MINI 以收集诊断数据。 研究人员将抽血并进行 CBC 和综合代谢检查，包括电解质、肝功能测试（总胆红素、ALT、AST 和碱性磷酸酶）和肾功能测试（肌酐和 BUN）。

作为参与研究的一部分，所有参与研究的申请者都将接受咨询，并会被告知药物滥用的治疗是有效的。 未参与研究的申请人将酌情收到治疗转介信息。 完成参与后，将再次告知研究对象有治疗指征和可用，并将提供治疗转介信息和帮助。

一般程序参与者将在为期 11 天的多沙唑嗪滴定期间每周向研究共享报告 3 次。 他们将被允许最多错过 3 次访问，但如果错过超过 3 次访问，他们将被停药。 在初次筛查访问时，将审查对使用酒精、滥用药物和药物的限制。 所有受试者都将被要求签署一份书面声明，表示他们将在参与试验的整个过程中放弃所有精神兴奋剂。

在确定志愿者符合纳入和排除标准后，参与者将接受筛选剂量的可卡因（0、20、40 毫克，静脉注射，限制为 20 毫克先于 40 毫克）。 要保留在研究中，参与者必须报告在 40 毫克剂量之前和之后至少 20 分的“高”评级变化。

其余参与者将被随机分配到两个治疗组（安慰剂组和多沙唑嗪 8 毫克/天）。 多沙唑嗪将在 11 天内滴定至目标剂量，以尽量减少副作用。 参与者将作为门诊患者完成研究的多沙唑嗪滴定阶段，因为已知多沙唑嗪与可卡因联合使用时是安全的。 参与者将每 4 天向研究共享报告一次。 滴定时间表附在表 2 中。

研究人员将使用标准核黄素标记来监测整个研究的治疗依从性。 核黄素 (25mg) 将与研究药物一起封装，并通过使用定量荧光 39,40 测量尿液中的核黄素来监测依从性。 由于许多维生素制剂中都含有核黄素，因此核黄素试验阳性可能无法真实反映对研究药物治疗的依从性。 为确认依从性，研究人员将向多沙唑嗪胶囊中添加 15 毫克乙酰唑胺 (ACZ)。 从研究开始到第 6 天，ACZ 将包含在多沙唑嗪研究药物中，届时将替换不含 ACZ 的胶囊。 该团队将在第 6 天后继续监测尿液几天，以确定 ACZ 变得检测不到需要多长时间。

参与者必须在第 1 天测试可卡因阴性，否则他们将停止研究，但如果研究人员同意，他们可以稍后重新进入。 剂量滴定后，研究人员将开始使用目标剂量的研究药物进行治疗。 如下表 3（附后）所示，参与者在研究期间仍留在原来的多沙唑嗪治疗组（列出这两个组是为了强调这一点）。 参与者将完成非偶然可卡因剂量和可卡因自我管理程序三次，每次莫达非尼治疗期间一次。 非应急给药和自我给药将在同一天进行，非应急给药在上午进行，自我给药在下午进行。 说明了一种治疗顺序（0、200、300 毫克/天），但实际上参与者接受三种莫达非尼剂量（安慰剂、200 毫克/天和 300 毫克/天）的顺序将被随机分配。

在大部分研究中，参与者将作为门诊病人进行随访。 如表 3 所示，他们大约每 4 天向诊所报告一次观察剂量和尿液测试以监测依从性。 参与者必须在第 1、4、9 和 14 天测试可卡因阴性才能继续参与研究。 这样一来，参与者就不会被纳入研究或进入研究公共场所，体内的可卡因含量未知。

参与者每天早上 7:00 服用三粒胶囊。 胶囊将含有安慰剂、多沙唑嗪 8 毫克或莫达非尼 200 或 300 毫克，具体取决于随机分组和莫达非尼剂量。 在研究药物治疗的第 4 天，他们将被允许进入研究公共场所，以确保第二天的程序在相当标准的条件下进行。 在研究药物治疗的第 5 天，他们将接受非偶然剂量的可卡因并参加可卡因自我管理课程。 完成这些研究活动后，将停用莫达非尼，并且将有 4 天的莫达非尼洗脱期，在此期间他们将继续服用指定剂量的多沙唑嗪。 然后，他们将在下一次分配的莫达非尼剂量治疗期间完成研究程序。 这将重复进行，直到参与者完成研究三次，每次莫达非尼一次。 如上所述，参与者仍留在他们原来的多沙唑嗪治疗组中，并且参与者在整个研究过程中继续接受分配给他们的多沙唑嗪剂量。

非偶然可卡因给药日的日常活动如表 4 所示，可卡因自我给药日的日常活动如表 5 所示（所有表格见 S 部分）。 非偶然剂量的可卡因（安慰剂，20、40 毫克，静脉注射）将按随机顺序每小时给药一次。 第二天将有两个自我管理会议。 在一个疗程中，将提供安慰剂盐水，而在另一个疗程中，将提供 20 毫克可卡因剂量，并在参与者之间平衡顺序。 在每节课开始时，参与者将收到一份该节课中可用的药物样本，生理盐水或可卡因。 然后，他们将在接受该疗程中可用的药物和增加价值的货币替代品之间做出一系列 10 种选择。 货币选择的价值将超过 10 个选择：$.05、$.05、$.05、$.05、$1、$4、$7、$10、$13、$16。 选择将以 15 分钟的间隔进行。 研究人员之前发现，这种安排产生的选择行为反映了增强效应的大小，并且对药理学操作敏感。

扣留可卡因的标准 如果存在可卡因毒性的行为表现（激动、精神病、无法配合研究程序），则不会给予可卡因，尽管在人类实验室研究中给予小剂量可卡因时尚未观察到这种情况。 为确保受试者不会受到可卡因的威胁，静息脉搏必须低于 90 bpm，血压必须低于 150 mmHg 收缩压和低于 90 mmHg 舒张压。

参与者中止的标准：

1. 阳性尿液药物筛查或呼吸测试表明非法使用未作为本协议的一部分提供的滥用药物
2. 无法遵守学习程序
3. 对可卡因反应过度（收缩压大于 180 mmHg、舒张压大于 120 mmHg 或心率大于 [(220 - 年龄) × 0.85] bpm 5 分钟或更长时间）。

可卡因管理和医疗监测参与者将在实验期间保持坐姿，除了短暂访问厕所。 将放置静脉注射可卡因剂量。 在涉及非偶然可卡因剂量的日子里，在首先确认生命体征在允许的范围内之后，医生将通过缓慢的静脉推注来施用溶液。 从给药前 15 分钟到给药后至少 1 小时，将有 ACLS 认证的医师在场。 给药后至少 4 小时，医生将在家中并通过寻呼机提供服务。 从可卡因或安慰剂给药前 15 分钟到给药后 1 小时，使用连续 ECG 测量心率。 从可卡因或安慰剂给药评估前 15 分钟开始，给药后 1 小时或直至达到基线水平，将以频繁的间隔评估血压。

在涉及选择课程的日子里，将放置 IV，患者自控镇痛 (PCA) 泵将根据课程加载生理盐水或 20 毫克可卡因剂量。 参加者将收到一份非偶然样品剂量的该会议可用的药物。 然后，参与者将有 10 次机会选择接受重复剂量的药物（与样本剂量相同）或接受增加价值的货币替代品（$.05、$.05、$.05、$ .05、1 美元、4 美元、7 美元、10 美元、13 美元、16 美元）。 选择将在样品剂量后 15 分钟开始，随后的选择将以 15 分钟的间隔提供。

根据上述停止标准，由于心血管指数升高，必要时可卡因剂量将被延迟。 研究人员根据已发布的数据选择了 15 分钟的剂量间隔用于自我给药会议，这些数据表明这种安排是安全的并且会产生可解释的数据 44。 连续监测心率并在给药前以 15 分钟的间隔测量血压，直到最后一次可卡因给药后 45 分钟。 如果满足停止标准，医生将停止可卡因给药。

评估物质使用清单 (SUI)。 该仪器收集有关药物使用类型、频率和数量以及给药途径的数据。 参与者将在每次住院前的筛查期间完成此测量。 DSM-IV 诊断。 MINI 将在初步筛选期间进行，用于确定参与者是否符合 DSM-IV 药物依赖标准，并排除任何主要精神疾病（例如情感障碍、精神分裂症）。 来自 SUI 的数据可用于增强 MINI 确定参与者是否符合纳入标准的能力。 贝克抑郁量表 II (BDI-II)。 BDI-II是第三代BDI，于1996年改版，是在原来的基础上改进的。 该仪器保留了其原始的 21 项问卷格式，需要大约 10 分钟才能完成。 该指标在试验中用于监测参与者在研究期间的情绪，使其成为衡量参与者安全的一项措施。 参与者将在筛查期间和住院期间每天完成这项措施。 视觉模拟量表 (VAS)。 可卡因或安慰剂产生的主观效果将使用 VAS 进行测量，该 VAS 由标记为 0 到 100 的连续 10 厘米线组成。 参与者将被要求以 0 到 100 的等级对他们的药物渴望、烦躁不安和欣快感进行评分。 评级包括“高”、“好的影响”、“坏的影响”、“喜欢毒品”、“不喜欢毒品”、“渴望可卡因”、“如果可能的话可能使用可卡因”和“渴望可卡因”。