Komplementær kombinationsterapi for kokainafhængighed

Under en screeningssession vil deltagerne give mundvab til genetisk testning, da foreløbige data viser, at virkningerne af kokain og doxazosin påvirkes væsentligt af genotypen ved ADRA1A, idet dem med CC genotypen reagerer robust på både kokain og doxazosin, mens dem med CT-genotypen ikke. Deltagerne vil blive tilmeldt uanset genotype, selvom efterforskerne planlægger retrospektivt at udelukke dem med den sjældne TT-genotype.

Under screeningen vil efterforskerne indsamle deltagernes demografiske og medicinske historie, foretage en fysisk undersøgelse og optage et EKG. En uddannet assistent vil administrere MINI for at indsamle diagnostiske data. Efterforskerne vil udtage blod og for CBC og et omfattende metabolisk panel, herunder elektrolytter, leverfunktionstests (total bilirubin, ALT, AST og alkalisk fosfatase) og nyrefunktionstests (kreatinin og BUN).

Alle ansøgere til studiedeltagelse vil modtage rådgivning som en del af deres deltagelse og vil blive informeret om, at behandling for stofmisbrug er indiceret og tilgængelig. Ansøgere, der ikke deltager i undersøgelsen, vil modtage behandlingshenvisningsoplysninger efter behov. Ved afslutningen af ​​deres deltagelse vil forsøgspersoner igen blive informeret om, at behandling er indiceret og tilgængelig, og vil få behandlingshenvisningsinformation og -hjælp.

Generelle procedurer Deltagerne vil rapportere til forskningscentret tre gange om ugen i løbet af den 11 dage lange doxazosin-titreringsperiode. De får lov til at gå glip af op til 3 besøg, men vil blive afbrudt, hvis de går glip af mere end 3 besøg. Ved det indledende screeningbesøg vil restriktioner for brug af alkohol, misbrugsstoffer og medicin blive gennemgået. Alle forsøgspersoner vil blive bedt om at underskrive en skriftlig erklæring om, at de vil afholde sig fra alle psykostimulerende midler under hele deres deltagelse i forsøget.

Efter at have fastslået, at frivillige opfylder inklusions- og eksklusionskriterier, vil deltagerne modtage screeningsdoser af kokain (0, 20, 40 mg, IV, begrænset således, at 20 mg går forud for 40 mg). For at blive fastholdt i undersøgelsen skal deltagerne rapportere en ændring i vurderingen "høj" på mindst 20 point fra før til efter 40 mg dosis.

De resterende deltagere vil blive randomiseret i de to behandlingsgrupper (placebo og doxazosin 8 mg/d). Doxazosin vil blive titreret til måldosis over 11 dage for at minimere bivirkninger. Deltagerne vil fuldføre doxazosin-titreringsfasen i undersøgelsen som ambulante patienter, fordi doxazosin alene er kendt for at være sikkert, når det kombineres med kokain. Deltagerne vil rapportere til research commons hver 4. dag. Titreringsskemaet er vedhæftet i tabel 2.

Efterforskerne vil bruge standard riboflavin-mærkning til at overvåge behandlingsadhærens gennem hele undersøgelsen. Riboflavin (25 mg) vil blive indkapslet med undersøgelsesmedicinen, og adhærensen vil blive overvåget ved at måle riboflavin i urinen ved hjælp af kvantitativ fluorescens 39,40. Fordi riboflavin er indeholdt i mange vitaminpræparater, afspejler positive riboflavintest muligvis ikke rigtigt overholdelse af undersøgelse af medicinbehandling. For at bekræfte overholdelse vil efterforskerne tilføje 15 mg acetazolamid (ACZ) til doxazosin-kapslerne. ACZ vil blive inkluderet i doxazosin-undersøgelsesmedicinen fra begyndelsen af ​​undersøgelsen til dag 6, hvor kapsler, der ikke indeholder ACZ, vil blive erstattet. Holdet vil fortsætte med at overvåge urin i flere dage efter dag 6 for at karakterisere, hvor lang tid det tager for ACZ at blive uopdagelig.

Deltagerne skal teste kokain negativ på dag 1, ellers vil de blive afbrudt fra undersøgelsen, selvom de kan komme ind igen senere, hvis efterforskerne er enige. Efter dosistitrering vil efterforskere påbegynde behandling med måldoserne af undersøgelsesmedicin. Som vist nedenfor i tabel 3 (vedhæftet) forbliver deltagerne i deres oprindelige doxazosin-behandlingsgruppe i hele undersøgelsens varighed (de to grupper er angivet for at understrege dette punkt). Deltagerne vil gennemføre ikke-kontingent kokaindosis og selvadministration af kokain tre gange, én gang under behandlingen med hver dosis modafinil. Ikke-kontingent dosering og egenadministration vil blive foretaget samme dag, hvor ikke-kontingent dosering sker om morgenen og selvadministration om kl. En behandlingsrækkefølge er illustreret (0, 200, 300 mg/d), men i praksis vil den rækkefølge, som deltagerne modtager de tre modafinil-doser (placebo, 200 mg/d og 300 mg/d), blive randomiseret.

Deltagerne vil blive fulgt ambulant i det meste af undersøgelsen. De rapporterer til klinikken ca. hver 4. dag som vist i tabel 3 for observeret dosering og urintest til overvågning af overholdelse. Deltagerne skal teste kokain-negative på dag 1, 4, 9 og 14 for at forblive i undersøgelsen. Dette er for at deltagerne ikke bliver tilmeldt undersøgelsen eller optaget på forskningscommons med ukendte mængder kokain i kroppen.

Deltagerne vil tage tre kapsler dagligt kl. 7.00. Kapslerne vil indeholde placebo, doxazosin 8 mg eller modafinil 200 eller 300 mg, afhængig af deres randomiseringsgruppe og modafinildosis. På den 4. dag af studiets medicinbehandling vil de blive optaget på forskningsalmen for at sikre, at procedurer den følgende dag finder sted under nogenlunde standardforhold. På den 5. dag af studiets medicinbehandling vil de modtage ikke-kontingente doser af kokain og deltage i selvadministrerende kokain-sessioner. Efter at have afsluttet disse undersøgelsesaktiviteter, vil modafinil blive afbrudt, og der vil være en modafinil-udvaskningsperiode på 4 dage, hvor de vil fortsætte med at tage deres tildelte dosis doxazosin. De vil derefter fuldføre undersøgelsesprocedurerne under behandlingen med deres næste tildelte modafinil-dosis. Dette vil blive gentaget, indtil deltagerne har gennemført undersøgelsen tre gange, én gang ved hver modafinildosis. Som nævnt ovenfor forbliver deltagerne i deres oprindelige doxazosin-behandlingsgruppe, og deltagerne fortsætter med at modtage deres tildelte doxazosin-dosis gennem hele undersøgelsen.

Daglige aktiviteter for de ikke-kontingente kokaindosisdage er vist i tabel 4, og daglige aktiviteter for kokain-selvadministrationsdagene er vist i tabel 5 (se afsnit S for alle tabeller). Ikke-kontingente doser af kokain (placebo, 20, 40 mg, IV) vil blive administreret med timeintervaller i tilfældig rækkefølge. Den følgende dag vil der være to selvadministrationssessioner. I en session vil doser placebo saltvand være tilgængelig, og i en anden session vil doser på 20 mg kokain være tilgængelige med rækkefølgen udlignet på tværs af deltagerne. I begyndelsen af ​​hver session vil deltagerne modtage en prøve af det stof, der er tilgængeligt i den session, saltvand eller kokain. De vil derefter træffe en række på 10 valg mellem at modtage det lægemiddel, der er tilgængeligt i den session, og monetære alternativer af stigende værdi. Værdien af ​​pengevalgene vil stige over de 10 valgmuligheder: $.05, $.05, $.05, $.05, $1, $4, $7, $10, $13, $16. Valg vil ske med 15 minutters intervaller. Efterforskerne har tidligere fundet ud af, at dette arrangement frembringer valgadfærd, der afspejler omfanget af forstærkende virkninger, og som er følsom over for farmakologisk manipulation.

Kriterier for tilbageholdelse af kokain Kokain vil ikke blive administreret, hvis der er adfærdsmæssige manifestationer af kokaintoksicitet (agitation, psykose, manglende evne til at samarbejde med undersøgelsesprocedurer), selvom dette ikke er blevet observeret med de små doser af kokain, der blev administreret i humane laboratorieundersøgelser. For at sikre, at forsøgspersoner ikke er i fare for kokain, skal hvilepulsen være mindre end 90 bpm, og blodtrykket skal være mindre end 150 mmHg systolisk og mindre end 90 mmHg diastolisk.

Kriterier for afbrydelse af deltager:

1. Positiv urinstofscreening eller åndedrætstest, der indikerer ulovlig brug af misbrugte stoffer, der ikke leveres som en del af denne protokol
2. Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer
3. Har overdrevet respons på kokain (5 min eller mere af systolisk BP større end 180 mmHg, diastolisk BP større end 120 mmHg eller puls større end [(220 - alder) × 0,85] bpm).

Kokainadministration og medicinsk overvågning Deltagerne vil blive siddende under forsøgssessioner bortset fra korte besøg på toilettet. En IV vil blive placeret for kokaindosis. På dage, der involverer ikke-kontingent kokaindosering, efter først at have bekræftet, at vitale tegn er inden for de tilladte grænser, vil lægen administrere opløsningen ved langsomt IV-skub. En ACLS-certificeret læge vil være til stede fra 15 minutter før lægemiddeladministration til mindst 1 time efter lægemiddeladministration. Lægen vil være tilgængelig i huset og på personsøger i mindst 4 timer efter lægemiddeladministration. Hjertefrekvensen vil blive målt ved hjælp af kontinuerligt EKG fra 15 minutter før kokain- eller placebo-dosering indtil 1 time efter dosering. Blodtrykket vil blive vurderet med hyppige intervaller fra 15 minutter før vurdering af kokain eller placebo-dosis i 1 time efter dosering, eller indtil baseline-niveauer er nået.

På dage, der involverer valgsessioner, vil en IV blive placeret, og patientkontrolleret analgesi (PCA) pumpe vil blive fyldt med saltvand eller 20 mg kokain doser afhængigt af sessionen. Deltagerne vil modtage én ikke-kontingent prøvedosis af det lægemiddel, der er tilgængeligt i den session. Deltagerne vil derefter have 10 muligheder for at vælge mellem at modtage gentagne doser af det lægemiddel, der er til rådighed i den pågældende session (som vil være den samme som prøvedosis) eller at modtage monetære alternativer af stigende værdi ($0,05, $0,05, $0,05, $ .05, $1, $4, $7, $10, $13, $16). Valg vil begynde 15 minutter efter prøvedosis, og efterfølgende valg vil være tilgængelige med 15 minutters intervaller.

Kokaindosering vil blive forsinket, hvis det er nødvendigt på grund af forhøjede kardiovaskulære indeks baseret på stopkriterierne ovenfor. Efterforskerne valgte 15 min inter-dosis-intervallet til brug i selvadministrationssessionerne baseret på offentliggjorte data, der viser, at dette arrangement er sikkert og giver fortolkelige data 44. Hjertefrekvensen vil blive overvåget kontinuerligt, og blodtrykket vil blive målt før dosering med 15 minutters intervaller indtil 45 minutter efter den sidste kokaindosis. Lægen vil standse kokainadministrationen, hvis stopkriterierne er opfyldt.

Vurderinger Stofbrugsfortegnelse (SUI). Dette instrument indsamler data om typen, hyppigheden og mængden af ​​anvendte lægemidler samt administrationsveje. Deltagerne vil gennemføre denne foranstaltning under screening før hver af de indlagte episoder. DSM-IV diagnose. MINI vil blive administreret under den indledende screening og tjener til at afgøre, om deltageren opfylder DSM-IV-kriterierne for stofafhængighed og til at udelukke større psykiatriske lidelser (f.eks. affektive lidelser, skizofreni). Data fra SUI kan bruges til at øge MINI'ens evne til at afgøre, om deltagerne opfylder inklusionskriterierne. Beck Depression Inventory II (BDI-II). BDI-II er tredje generation af BDI, revideret i 1996 og baseret på originalen. Instrumentet bevarer sit originale spørgeskemaformat med 21 punkter, som kræver cirka 10 minutter at udfylde. Denne indikator bruges i forsøgene til at overvåge deltagernes humør under undersøgelsen, hvilket gør den også til et mål for deltagernes sikkerhed. Deltagerne vil gennemføre denne foranstaltning under screening og dagligt under indlæggelsesepisoder. Visual Analog Scales (VAS). Subjektive effekter produceret af kokain eller placebo vil blive målt ved hjælp af et VAS bestående af en kontinuerlig 10 cm linje markeret fra 0 til 100. Deltagerne skal vurdere deres trang til lægemidler, dysfori og eufori på en skala fra 0 til 100. Bedømmelser inkluderer "Høj", "Gode effekter", "Dårlige effekter", "Like Drug", "Dislike Drug", "Crave Cocaine", "Sandsynligvis vil bruge kokain, hvis det er tilgængeligt" og "Desire Cocaine".