Terapia di combinazione complementare per la dipendenza da cocaina

Durante una sessione di screening i partecipanti forniranno un tampone buccale per i test genetici, poiché i dati preliminari mostrano che gli effetti della cocaina e della doxazosina sono influenzati in modo significativo dal genotipo ADRA1A, in quanto quelli con il genotipo CC rispondono in modo robusto sia alla cocaina che alla doxazosina mentre quelli con il genotipo CT no. I partecipanti saranno arruolati indipendentemente dal genotipo, sebbene i ricercatori prevedano di escludere retrospettivamente quelli con il raro genotipo TT.

Durante lo screening, gli investigatori raccoglieranno le storie demografiche e mediche dei partecipanti, condurranno un esame fisico e registreranno un ECG. Un assistente qualificato gestirà la MINI per raccogliere dati diagnostici. Gli investigatori preleveranno sangue e per CBC e un pannello metabolico completo che include elettroliti, test di funzionalità epatica (bilirubina totale, ALT, AST e fosfatasi alcalina) e test di funzionalità renale (creatinina e BUN).

Tutti i candidati alla partecipazione allo studio riceveranno consulenza come parte della loro partecipazione e saranno informati che il trattamento per l'abuso di droghe è indicato e disponibile. I candidati che non partecipano allo studio riceveranno le informazioni relative al rinvio al trattamento, a seconda dei casi. Al termine della loro partecipazione, i soggetti dello studio saranno nuovamente informati che il trattamento è indicato e disponibile e riceveranno informazioni e assistenza per il rinvio al trattamento.

Procedure generali I partecipanti riferiranno alla ricerca comune tre volte alla settimana durante il periodo di titolazione della doxazosina di 11 giorni. Potranno saltare fino a 3 visite ma saranno interrotti se perdono più di 3 visite. Alla visita di screening iniziale, verranno riviste le restrizioni sull'uso di alcol, droghe d'abuso e farmaci. Tutti i soggetti dovranno firmare una dichiarazione scritta che si asterranno da tutti gli psicostimolanti per tutta la durata della loro partecipazione allo studio.

Dopo aver determinato che i volontari soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione, i partecipanti riceveranno dosi di screening di cocaina (0, 20, 40 mg, IV, vincolate in modo tale che 20 mg precedano 40 mg). Per essere mantenuti nello studio i partecipanti devono segnalare un cambiamento nelle valutazioni di "alto" di almeno 20 punti da prima a dopo la dose di 40 mg.

I restanti partecipanti saranno randomizzati nei due gruppi di trattamento (placebo e doxazosina 8 mg/die). La doxazosina sarà titolata alla dose target nell'arco di 11 giorni per ridurre al minimo gli effetti collaterali. I partecipanti completeranno la fase di titolazione della doxazosina dello studio come pazienti ambulatoriali perché la doxazosina da sola è nota per essere sicura se combinata con la cocaina. I partecipanti riferiranno a research commons ogni 4 giorni. Il programma di titolazione è allegato nella Tabella 2.

Gli investigatori utilizzeranno l'etichettatura standard della riboflavina per monitorare l'aderenza al trattamento durante lo studio. La riboflavina (25 mg) sarà incapsulata con il farmaco in studio e l'aderenza sarà monitorata misurando la riboflavina nelle urine mediante fluorescenza quantitativa 39,40. Poiché la riboflavina è contenuta in molte preparazioni vitaminiche, i test positivi per la riboflavina potrebbero non riflettere veramente l'aderenza al trattamento farmacologico in studio. Per confermare l'aderenza, gli investigatori aggiungeranno 15 mg di acetazolamide (ACZ) alle capsule di doxazosina. L'ACZ sarà incluso nel farmaco in studio con doxazosina dall'inizio dello studio fino al giorno 6, quando verranno sostituite le capsule che non contengono ACZ. Il team continuerà a monitorare l'urina per diversi giorni dopo il sesto giorno per caratterizzare il tempo necessario affinché l'ACZ diventi non rilevabile.

I partecipanti devono risultare negativi alla cocaina il giorno 1 o verranno interrotti dallo studio, sebbene possano rientrare più tardi se gli investigatori sono d'accordo. Dopo la titolazione della dose gli investigatori inizieranno il trattamento con le dosi target dei farmaci in studio. Come mostrato di seguito nella Tabella 3 (allegata), i partecipanti rimangono nel loro gruppo di trattamento originale con doxazosina per tutta la durata dello studio (i due gruppi sono elencati per sottolineare questo punto). I partecipanti completeranno la somministrazione non contingente di cocaina e le procedure di autosomministrazione di cocaina tre volte, una volta durante il trattamento con ciascuna dose di modafinil. La somministrazione non contingente e l'autosomministrazione verranno effettuate lo stesso giorno, con somministrazione non contingente al mattino e autosomministrazione al pomeriggio. Viene illustrato un ordine di trattamento (0, 200, 300 mg/die), ma in pratica l'ordine in cui i partecipanti ricevono le tre dosi di modafinil (placebo, 200 mg/die e 300 mg/die) sarà randomizzato.

I partecipanti saranno seguiti come pazienti ambulatoriali per la maggior parte dello studio. Si riferiscono alla clinica circa ogni 4 giorni come mostrato nella Tabella 3 per il dosaggio osservato e il test delle urine per il monitoraggio dell'aderenza. I partecipanti devono risultare negativi alla cocaina nei giorni 1, 4, 9 e 14 per rimanere nello studio. Questo è così che i partecipanti non sono iscritti allo studio o ammessi alla ricerca di beni comuni con quantità sconosciute di cocaina nei loro corpi.

I partecipanti prenderanno tre capsule al giorno alle 7:00. Le capsule conterranno placebo, doxazosin 8 mg o modafinil 200 o 300 mg, a seconda del gruppo di randomizzazione e della dose di modafinil. Il 4° giorno del trattamento farmacologico in studio saranno ammessi alla ricerca comune per garantire che le procedure del giorno successivo si svolgano in condizioni abbastanza standard. Il quinto giorno del trattamento farmacologico in studio riceveranno dosi non contingenti di cocaina e parteciperanno a sessioni di autosomministrazione di cocaina. Dopo aver completato queste attività di studio, modafinil verrà interrotto e ci sarà un periodo di sospensione del modafinil di 4 giorni durante il quale continueranno a prendere la dose assegnata di doxazosin. Completeranno quindi le procedure dello studio durante il trattamento con la successiva dose di modafinil assegnata. Questo verrà ripetuto fino a quando i partecipanti non avranno completato lo studio tre volte, una volta per ogni dose di modafinil. Come notato sopra, i partecipanti rimangono nel loro gruppo di trattamento con doxazosina originale e i partecipanti continuano a ricevere la dose di doxazosina assegnata durante lo studio.

Le attività quotidiane per i giorni di somministrazione non contingente di cocaina sono mostrate nella Tabella 4 e le attività quotidiane per i giorni di autosomministrazione di cocaina sono mostrate nella Tabella 5 (vedere la sezione S per tutte le tabelle). Dosi non contingenti di cocaina (placebo, 20, 40 mg, IV) saranno somministrate a intervalli orari in ordine casuale. Il giorno successivo ci saranno due sessioni di autosomministrazione. In una sessione saranno disponibili dosi di placebo salino e in un'altra sessione saranno disponibili dosi di 20 mg di cocaina con l'ordine controbilanciato tra i partecipanti. All'inizio di ogni sessione i partecipanti riceveranno un campione della droga disponibile in quella sessione, soluzione salina o cocaina. Farà quindi una serie di 10 scelte tra ricevere il farmaco disponibile in quella sessione e alternative monetarie di valore crescente. Il valore delle scelte di denaro aumenterà rispetto alle 10 scelte: $ 0,05, $ 0,05, $ 0,05, $ 0,05, $ 1, $ 4, $ 7, $ 10, $ 13, $ 16. Le scelte avverranno a intervalli di 15 minuti. I ricercatori hanno precedentemente scoperto che questa disposizione produce un comportamento di scelta che riflette l'entità degli effetti di rinforzo e che è sensibile alla manipolazione farmacologica.

Criteri per trattenere la cocaina La cocaina non verrà somministrata se ci sono manifestazioni comportamentali di tossicità da cocaina (agitazione, psicosi, incapacità di collaborare con le procedure dello studio), sebbene ciò non sia stato osservato con le piccole dosi di cocaina somministrate negli studi di laboratorio sull'uomo. Per garantire che i soggetti non siano a rischio di cocaina, il polso a riposo deve essere inferiore a 90 bpm e la pressione sanguigna deve essere inferiore a 150 mmHg sistolica e inferiore a 90 mmHg diastolica.

Criteri per l'interruzione del partecipante:

1. Screening antidroga sulle urine positivo o test del respiro che indica l'uso illecito di droghe d'abuso non fornite come parte di questo protocollo
2. Incapacità di rispettare le procedure di studio
3. Avere una risposta esagerata alla cocaina (5 minuti o più di PA sistolica superiore a 180 mmHg, PA diastolica superiore a 120 mmHg o frequenza cardiaca superiore a [(220 - età) × 0,85] bpm).

Somministrazione di cocaina e monitoraggio medico I partecipanti rimarranno seduti durante le sessioni sperimentali ad eccezione di brevi visite al gabinetto. Verrà posizionata una flebo per la somministrazione di cocaina. Nei giorni in cui è prevista la somministrazione di cocaina non contingente, dopo aver prima confermato che i segni vitali rientrano nei limiti consentiti, il medico somministrerà la soluzione mediante una lenta somministrazione endovenosa. Un medico certificato ACLS sarà presente da 15 minuti prima della somministrazione del farmaco fino ad almeno 1 ora dopo la somministrazione del farmaco. Il medico sarà disponibile in sede e sul cercapersone per almeno 4 ore dopo la somministrazione del farmaco. La frequenza cardiaca sarà misurata utilizzando un ECG continuo da 15 minuti prima della somministrazione di cocaina o placebo fino a 1 ora dopo la somministrazione. La pressione sanguigna sarà valutata a intervalli frequenti da 15 minuti prima della valutazione del dosaggio di cocaina o placebo per 1 ora dopo la somministrazione o fino al raggiungimento dei livelli basali.

Nei giorni che prevedono sessioni di scelta, verrà posizionata una flebo e la pompa per l'analgesia controllata dal paziente (PCA) verrà caricata con dosi di soluzione salina o 20 mg di cocaina a seconda della sessione. I partecipanti riceveranno una dose campione non contingente del farmaco disponibile per quella sessione. I partecipanti avranno quindi 10 opportunità di scegliere tra ricevere dosi ripetute del farmaco disponibile in quella sessione (che sarà la stessa della dose campione) o ricevere alternative monetarie di valore crescente ($ 0,05, $ 0,05, $ 0,05, $ .05, $1, $4, $7, $10, $13, $16). Le scelte inizieranno 15 minuti dopo la dose del campione e le scelte successive saranno disponibili a intervalli di 15 minuti.

La somministrazione di cocaina sarà ritardata se necessario a causa di indici cardiovascolari elevati in base ai criteri di interruzione di cui sopra. I ricercatori hanno selezionato l'intervallo tra le dosi di 15 minuti per l'uso nelle sessioni di autosomministrazione sulla base dei dati pubblicati che dimostrano che questa disposizione è sicura e fornisce dati interpretabili 44. La frequenza cardiaca sarà monitorata continuamente e la pressione sanguigna sarà misurata prima della somministrazione a intervalli di 15 minuti fino a 45 minuti dopo l'ultima dose di cocaina. Il medico interromperà la somministrazione di cocaina se vengono soddisfatti i criteri di interruzione.

Valutazioni Inventario sull'uso di sostanze (SUI). Questo strumento raccoglie dati sul tipo, la frequenza e la quantità di farmaci utilizzati, nonché le vie di somministrazione. I partecipanti completeranno questa misura durante lo screening prima di ciascuno degli episodi di ricovero. Diagnosi DSM-IV. Il MINI verrà somministrato durante lo screening iniziale e serve a determinare se il partecipante soddisfa i criteri del DSM-IV per la tossicodipendenza e per escludere eventuali disturbi psichiatrici maggiori (ad esempio, disturbi affettivi, schizofrenia). I dati del SUI possono essere utilizzati per aumentare la capacità del MINI di determinare se i partecipanti soddisfano i criteri di inclusione. Beck Depression Inventory II (BDI-II). Il BDI-II è il BDI di terza generazione, rivisto nel 1996 e basato sull'originale. Lo strumento conserva il formato originale del questionario di 21 voci che richiede circa 10 minuti per essere completato. Questo indicatore viene utilizzato nelle prove per monitorare l'umore dei partecipanti durante lo studio, rendendolo anche una misura per la sicurezza dei partecipanti. I partecipanti completeranno questa misura durante lo screening e quotidianamente durante gli episodi di ricovero. Scale analogiche visive (VAS). Gli effetti soggettivi prodotti dalla cocaina o dal placebo saranno misurati utilizzando una VAS costituita da una linea continua di 10 cm contrassegnata da 0 a 100. Ai partecipanti sarà richiesto di valutare il loro desiderio di droga, disforia ed euforia su una scala da 0 a 100. Le valutazioni includono "Alto", "Buoni effetti", "Cattivi effetti", "Mi piace la droga", "Non mi piace la droga", "Crave Cocaine", "Probabile uso di cocaina se disponibile" e "Desiderio di cocaina".