Kokaiiniriippuvuuden täydentävä yhdistelmähoito

Seulontaistunnon aikana osallistujat antavat poskivanupuikolla geneettistä testausta varten, sillä alustavat tiedot osoittavat, että ADRA1A:n genotyyppi vaikuttaa merkittävästi kokaiinin ja doksatsosiinin vaikutuksiin, sillä ne, joilla on CC-genotyyppi, reagoivat voimakkaasti sekä kokaiiniin että doksatsosiiniin, kun taas ne, joilla on CC-genotyyppi. CT-genotyyppi ei. Osallistujat otetaan mukaan genotyypistä riippumatta, vaikka tutkijat aikovat sulkea takautuvasti pois ne, joilla on harvinainen TT-genotyyppi.

Seulonnan aikana tutkijat keräävät osallistujien demografisen ja lääketieteellisen historian, suorittavat fyysisen kokeen ja tallentavat EKG:n. Koulutettu avustaja hallinnoi MINIä diagnostiikkatietojen keräämiseksi. Tutkijat ottavat verta ja CBC:n sekä kattavan aineenvaihduntapaneelin, joka sisältää elektrolyytit, maksan toimintatestit (kokonaisbilirubiini, ALAT, ASAT ja alkalinen fosfataasi) ja munuaisten toimintakokeet (kreatiniini ja BUN).

Kaikki tutkimukseen osallistuvat hakijat saavat neuvontaa osana osallistumistaan ​​ja heille kerrotaan, että huumeiden väärinkäytön hoito on aiheellista ja saatavilla. Hakijat, jotka eivät osallistu tutkimukseen, saavat tarvittaessa hoitolähetetiedot. Osallistumisen päätyttyä tutkittaville kerrotaan jälleen, että hoito on aiheellista ja saatavilla, ja heille annetaan hoitolähetteitä ja apua.

Yleiset menettelyt Osallistujat raportoivat tutkimusyhteisölle kolme kertaa viikossa 11 päivän doksatsosiinititrausjakson aikana. He voivat jättää väliin enintään 3 käyntiä, mutta ne keskeytetään, jos heiltä jää väliin yli kolme käyntiä. Alkuseulontakäynnillä tarkistetaan alkoholin, huumeiden ja lääkkeiden käytön rajoitukset. Kaikkien koehenkilöiden on allekirjoitettava kirjallinen lausunto siitä, että he pidättyvät kaikista psykostimulanteista koko tutkimukseen osallistumisensa ajan.

Sen jälkeen kun vapaaehtoiset täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, osallistujat saavat seulontaannoksia kokaiinia (0, 20, 40 mg, IV, rajoitettu siten, että 20 mg edeltää 40 mg:aa). Tutkimuksessa pysyäkseen osallistujien on raportoitava vähintään 20 pisteen muutoksesta "korkea" 40 mg:n annoksen jälkeen.

Loput osallistujat satunnaistetaan kahteen hoitoryhmään (plasebo ja doksatsosiini 8 mg/d). Doksatsosiini titrataan tavoiteannokseen 11 päivän aikana sivuvaikutusten minimoimiseksi. Osallistujat suorittavat tutkimuksen doksatsosiinititrausvaiheen avohoidossa, koska doksatsosiinin yksin tiedetään olevan turvallinen yhdistettynä kokaiiniin. Osallistujat raportoivat tutkimusyhteiskuntaan 4 päivän välein. Titrausaikataulu on liitteenä taulukossa 2.

Tutkijat käyttävät tavanomaista riboflaviinimerkintää seuratakseen hoidon noudattamista koko tutkimuksen ajan. Riboflaviini (25 mg) kapseloidaan tutkimuslääkkeen kanssa ja kiinnittymistä seurataan mittaamalla riboflaviini virtsasta käyttämällä kvantitatiivista fluoresenssia 39,40. Koska riboflaviinia sisältyy moniin vitamiinivalmisteisiin, positiiviset riboflaviinitestit eivät välttämättä heijasta lääkehoitoon sitoutumista. Kiinnittymisen varmistamiseksi tutkijat lisäävät 15 mg asetatsolamidia (ACZ) doksatsosiinikapseleihin. ACZ sisällytetään doksatsosiinitutkimuslääkitykseen tutkimuksen alusta päivään 6, jolloin ACZ:ta sisältämättömät kapselit korvataan. Tiimi jatkaa virtsan seurantaa useita päiviä kuudennen päivän jälkeen luonnehtiakseen, kuinka kauan ACZ:n havaitseminen kestää.

Osallistujien tulee testata kokaiinin negatiivinen tulos ensimmäisenä päivänä tai heidät keskeytetään tutkimuksesta, vaikka he voivat palata myöhemmin, jos tutkijat sopivat. Annoksen titrauksen jälkeen tutkijat aloittavat hoidon tutkimuslääkkeiden tavoiteannoksilla. Kuten alla olevassa taulukossa 3 (liitteenä) esitetään, osallistujat pysyvät alkuperäisessä doksatsosiinihoitoryhmässään tutkimuksen ajan (kaksi ryhmää on lueteltu tämän seikan korostamiseksi). Osallistujat suorittavat ei-sitovan kokaiinin annostelun ja kokaiinin itseannostelun kolme kertaa, kerran hoidon aikana kullakin modafiniiliannoksella. Ei-satunnainen annostelu ja itseannostelu tehdään samana päivänä, vapaa-ajan annostelu tapahtuu aamulla ja itseannostelu iltapäivällä. Yksi hoitojärjestys on kuvattu (0, 200, 300 mg/d), mutta käytännössä satunnaistetaan järjestys, jossa osallistujat saavat kolme modafiniiliannosta (plasebo, 200 mg/d ja 300 mg/d).

Osallistujia seurataan avohoidossa suurimman osan tutkimuksesta. He raportoivat klinikalle noin 4 päivän välein, kuten taulukossa 3 on esitetty havaittujen annosten ja virtsan testien osalta hoitoon sitoutumisen seurantaa varten. Osallistujien on testattava kokaiininegatiivisia päivinä 1, 4, 9 ja 14 pysyäkseen tutkimuksessa. Tämä johtuu siitä, että osallistujia ei oteta mukaan tutkimukseen tai oteta tutkittavaksi, jos heidän kehossaan on tuntemattomia määriä kokaiinia.

Osallistujat ottavat kolme kapselia päivittäin klo 7.00. Kapselit sisältävät lumelääkettä, 8 mg doksatsosiinia tai 200 tai 300 mg modafiniilia satunnaistusryhmästä ja modafiniiliannoksesta riippuen. Tutkimuslääkityshoidon 4. päivänä heidät otetaan tutkimusyhteiskuntaan varmistaakseen, että seuraavan päivän toimenpiteet tapahtuvat melko normaaleissa olosuhteissa. Tutkimuslääkityshoidon viidentenä päivänä he saavat ei-satunnaisia ​​kokaiiniannoksia ja osallistuvat kokaiinin itseannosteluihin. Näiden tutkimusten päätyttyä modafiniilin käyttö lopetetaan ja modafiniilin poistojakso on 4 päivää, jonka aikana he jatkavat määrätyn doksatsosiiniannoksen ottamista. He suorittavat sitten tutkimustoimenpiteet hoidon aikana seuraavalla määrätyllä modafiniiliannoksellaan. Tämä toistetaan, kunnes osallistujat ovat suorittaneet tutkimuksen kolme kertaa, kerran kullakin modafiniiliannoksella. Kuten edellä mainittiin, osallistujat pysyvät alkuperäisessä doksatsosiinihoitoryhmässään ja osallistujat saavat edelleen heille määrätyn doksatsosiiniannoksen koko tutkimuksen ajan.

Päivittäiset aktiviteetit ei-satunnaisten kokaiinin annostelupäivien osalta on esitetty taulukossa 4 ja päivittäiset aktiviteetit kokaiinin itseannostelupäivinä on esitetty taulukossa 5 (katso kaikki taulukot osa S). Kokaiinin ei-satunnaisia ​​annoksia (plasebo, 20, 40 mg, IV) annetaan tunnin välein satunnaisessa järjestyksessä. Seuraavana päivänä on kaksi itsehallintoistuntoa. Yhdessä istunnossa on saatavilla lumelääkettä ja toisessa 20 mg:n kokaiiniannoksia, joiden järjestys on tasapainotettu osallistujien kesken. Jokaisen istunnon alussa osallistujat saavat näytteen kyseisessä istunnossa saatavilla olevasta huumeesta, suolaliuoksesta tai kokaiinista. Tämän jälkeen hän tekee 10 vaihtoehtoa lääkkeen vastaanottamisen ja arvoltaan kasvavan rahallisen vaihtoehdon välillä. Rahavaihtoehtojen arvo kasvaa yli 10 vaihtoehdon: 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $. Valinnat tehdään 15 minuutin välein. Tutkijat ovat aiemmin havainneet, että tämä järjestely tuottaa valintakäyttäytymistä, joka heijastaa vahvistavien vaikutusten suuruutta ja joka on herkkä farmakologiselle manipulaatiolle.

Kokaiinin kieltäytymisen kriteerit Kokaiinia ei anneta, jos kokaiinimyrkyllisyydestä ilmenee käyttäytymisoireita (levottomuus, psykoosi, kyvyttömyys tehdä yhteistyötä tutkimusmenetelmien kanssa), vaikka tätä ei ole havaittu pienillä kokaiiniannoksilla ihmisillä tehdyissä laboratoriotutkimuksissa. Jotta voidaan varmistaa, että koehenkilöt eivät ole vaarassa kokaiinista, lepopulssin on oltava alle 90 lyöntiä minuutissa ja verenpaineen on oltava alle 150 mmHg systolinen ja alle 90 mmHg diastolinen.

Osallistujan keskeyttämisen kriteerit:

1. Positiivinen virtsan huumeiden seulonta tai hengitystesti, joka osoittaa väärinkäytettyjen huumeiden laittoman käytön, jota ei toimiteta osana tätä protokollaa
2. Kyvyttömyys noudattaa tutkimusmenettelyjä
3. Sinulla on liioiteltu vaste kokaiinille (systolinen verenpaine 5 minuuttia tai enemmän yli 180 mmHg, diastolinen verenpaine yli 120 mmHg tai syke yli [(220 - ikä) × 0,85] bpm).

Kokaiinin hallinta ja lääketieteellinen seuranta Osallistujat pysyvät istuen kokeellisten istuntojen aikana, lukuun ottamatta lyhyitä käyntejä wc:ssä. IV asetetaan kokaiinin annostelua varten. Päivinä, joihin liittyy ei-satunnaista kokaiiniannostusta, lääkäri antaa liuoksen hitaasti laskimonsisäisellä työntöllä, kun on ensin vahvistettu, että elintoiminnot ovat sallittujen rajojen sisällä. ACLS-sertifioitu lääkäri on paikalla 15 minuuttia ennen lääkkeen antamista aina vähintään 1 tuntiin lääkkeen annon jälkeen. Lääkäri on tavoitettavissa kotona ja hakulaitteella vähintään 4 tuntia lääkkeen annon jälkeen. Syke mitataan jatkuvalla EKG:lla 15 minuuttia ennen kokaiinin tai lumelääkkeen antoa 1 tuntiin annoksen jälkeen. Verenpaine mitataan säännöllisin väliajoin 15 minuuttia ennen kokaiinin tai lumelääkeannoksen arviointia 1 tunnin ajan annostelun jälkeen tai kunnes lähtötasot saavutetaan.

Päivinä, joihin liittyy valinnaisia ​​istuntoja, IV asetetaan ja potilasohjattu analgesia (PCA) pumppuun ladataan suolaliuosta tai 20 mg kokaiiniannoksia istunnosta riippuen. Osallistujat saavat yhden ei-ehdollisen näyteannoksen kyseisellä istunnolla saatavilla olevaa lääkettä. Osallistujilla on sitten 10 mahdollisuutta valita, saavatko he toistuvia annoksia kyseisellä istunnolla saatavilla olevasta lääkkeestä (joka on sama kuin näyteannos) tai kasvavan arvoisia rahallisia vaihtoehtoja (0,05 dollaria, 0,05 dollaria, 0,05 dollaria, 0,05 dollaria). .05, $1, $4, $7, $10, $13, $16). Valinnat alkavat 15 minuuttia näyteannoksen jälkeen ja myöhemmät valinnat ovat käytettävissä 15 minuutin välein.

Kokaiinin annostelua viivästetään tarvittaessa kohonneiden kardiovaskulaaristen indeksien vuoksi edellä mainittujen lopetuskriteerien perusteella. Tutkijat valitsivat 15 minuutin annosvälin käytettäväksi itseannosteluistunnoissa julkaistujen tietojen perusteella, jotka osoittavat, että tämä järjestely on turvallinen ja tuottaa tulkittavia tietoja 44. Sykettä seurataan jatkuvasti ja verenpainetta mitataan ennen annostelua 15 minuutin välein aina 45 minuuttiin viimeisen kokaiiniannoksen jälkeen. Lääkäri keskeyttää kokaiinin käytön, jos lopetuskriteerit täyttyvät.

Arvioinnit Substance Use Inventory (SUI). Tämä laite kerää tietoja käytettyjen lääkkeiden tyypistä, tiheydestä ja määristä sekä antoreitistä. Osallistujat suorittavat tämän toimenpiteen seulonnan aikana ennen jokaista sairaalajaksoa. DSM-IV-diagnoosi. MINI annetaan alkuseulonnan aikana, ja sen avulla määritetään, täyttääkö osallistuja DSM-IV:n huumeriippuvuuden kriteerit ja suljetaan pois kaikki merkittävät psykiatriset häiriöt (esim. mielialahäiriöt, skitsofrenia). SUI:n tietoja voidaan käyttää lisäämään MINI:n kykyä määrittää, täyttävätkö osallistujat osallistumiskriteerit. Beck Depression Inventory II (BDI-II). BDI-II on kolmannen sukupolven BDI, tarkistettu vuonna 1996 ja perustuu alkuperäiseen. Laite säilyttää alkuperäisen 21 kohdan kyselylomakkeen, jonka täyttämiseen kuluu noin 10 minuuttia. Tätä indikaattoria käytetään kokeissa seuraamaan osallistujien mielialaa tutkimuksen aikana, jolloin se mittaa myös osallistujien turvallisuutta. Osallistujat suorittavat tämän toimenpiteen seulonnan aikana ja päivittäin sairaalajaksojen aikana. Visual Analogue Scales (VAS). Kokaiinin tai lumelääkkeen aiheuttamat subjektiiviset vaikutukset mitataan VAS:lla, joka koostuu jatkuvasta 10 cm:n viivasta, joka on merkitty 0–100. Osallistujien tulee arvioida huumehimo, dysforia ja euforia asteikolla 0-100. Arviot sisältävät "Korkea", "Hyvät vaikutukset", "Huonot vaikutukset", "Kuin huume", "En pidä huumeesta", "Haluan kokaiinia", "Todennäköisesti käytän kokaiinia, jos saatavilla" ja "Haluan kokaiinia".