Doplňková kombinovaná léčba závislosti na kokainu

Během screeningového sezení účastníci poskytnou bukální výtěr pro genetické testování, protože předběžné údaje ukazují, že účinky kokainu a doxazosinu jsou významně ovlivněny genotypem v ADRA1A, protože ti s genotypem CC reagují robustně na kokain i doxazosin, zatímco ti s genotyp CT nikoli. Účastníci budou zapsáni bez ohledu na genotyp, ačkoli výzkumníci plánují retrospektivně vyloučit ty se vzácným genotypem TT.

Během screeningu vyšetřovatelé shromáždí demografické a lékařské záznamy účastníků, provedou fyzické vyšetření a zaznamenají EKG. Vyškolený asistent bude spravovat MINI za účelem sběru diagnostických dat. Vyšetřovatelé odeberou krev a CBC a komplexní metabolický panel včetně elektrolytů, jaterních funkčních testů (celkový bilirubin, ALT, AST a alkalická fosfatáza) a renálních funkčních testů (kreatinin a BUN).

Všichni žadatelé o účast ve studii obdrží v rámci své účasti poradenství a budou informováni, že léčba zneužívání drog je indikována a dostupná. Žadatelé, kteří se studie neúčastní, obdrží podle potřeby informace o doporučení léčby. Po dokončení své účasti budou subjekty studie znovu informovány, že léčba je indikována a dostupná, a budou jim poskytnuty informace o doporučení léčby a pomoc.

Obecné postupy Účastníci budou podávat zprávy výzkumnému obecnímu úřadu třikrát týdně během 11denního období titrace doxazosinu. Budou moci zmeškat až 3 návštěvy, ale budou přerušeny, pokud zmeškají více než 3 návštěvy. Při úvodní screeningové návštěvě budou přezkoumána omezení užívání alkoholu, návykových látek a léků. Všechny subjekty budou muset podepsat písemné prohlášení, že se zdrží všech psychostimulancií po celou dobu trvání své účasti ve studii.

Po zjištění, že dobrovolníci splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, dostanou účastníci screeningové dávky kokainu (0, 20, 40 mg, IV, omezené tak, že 20 mg předchází 40 mg). Aby byli účastníci ve studii ponecháni, musí nahlásit změnu v hodnocení „vysoká“ alespoň o 20 bodů z předchozí do následující dávky 40 mg.

Zbývající účastníci budou randomizováni do dvou léčebných skupin (placebo a doxazosin 8 mg/d). Doxazosin bude titrován na cílovou dávku během 11 dnů, aby se minimalizovaly vedlejší účinky. Účastníci dokončí fázi titrace doxazosinu studie jako ambulantní pacienti, protože je známo, že samotný doxazosin je v kombinaci s kokainem bezpečný. Účastníci se budou každé 4 dny hlásit na společném průzkumu. Schéma titrace je připojeno v tabulce 2.

Výzkumníci budou používat standardní značení riboflavinem k monitorování adherence k léčbě v průběhu studie. Riboflavin (25 mg) bude zapouzdřen se studovaným lékem a adherence bude monitorována měřením riboflavinu v moči pomocí kvantitativní fluorescence 39,40. Vzhledem k tomu, že riboflavin je obsažen v mnoha vitamínových přípravcích, pozitivní testy na riboflavin nemusí skutečně odrážet dodržování studijní medikace. Pro potvrzení adherence přidají výzkumníci 15 mg acetazolamidu (ACZ) do tobolek doxazosinu. ACZ bude zahrnut do studijní medikace doxazosin od začátku studie do 6. dne, kdy budou nahrazeny kapslemi neobsahujícími ACZ. Tým bude pokračovat v monitorování moči několik dní po 6. dni, aby charakterizoval, jak dlouho trvá, než se ACZ stane nedetekovatelným.

Účastníci musí testovat kokain 1. den negativně, jinak budou ze studie přerušeni, i když se mohou vrátit později, pokud s tím vědci souhlasí. Po titraci dávky výzkumníci zahájí léčbu cílovými dávkami studovaných léků. Jak je uvedeno níže v tabulce 3 (připojeno), účastníci zůstávají po dobu trvání studie ve své původní skupině léčené doxazosinem (dvě skupiny jsou uvedeny pro zdůraznění tohoto bodu). Účastníci absolvují postupy nezávislého dávkování kokainu a samoaplikace kokainu třikrát, jednou během léčby každou dávkou modafinilu. Nepřípadné dávkování a samoaplikace budou provedeny ve stejný den, přičemž nenáhodné dávkování bude probíhat v dopoledních hodinách a samoaplikace v odpoledních hodinách. Je znázorněno jedno pořadí léčby (0, 200, 300 mg/den), ale v praxi bude pořadí, ve kterém účastníci dostanou tři dávky modafinilu (placebo, 200 mg/den a 300 mg/den), randomizováno.

Účastníci budou po většinu studie sledováni jako ambulantní pacienti. Hlásí se na kliniku přibližně každé 4 dny, jak je uvedeno v tabulce 3 pro pozorované dávkování a testování moči pro monitorování adherence. Aby účastníci zůstali ve studii, musí 1., 4., 9. a 14. den testovat negativně na kokain. Je to proto, aby účastníci nebyli zapsáni do studie nebo přijati k výzkumu commons s neznámým množstvím kokainu v těle.

Účastníci budou užívat tři kapsle denně v 7:00. Kapsle budou obsahovat placebo, doxazosin 8 mg nebo modafinil 200 nebo 300 mg, v závislosti na jejich randomizované skupině a dávce modafinilu. 4. den léčby studijní medikací budou přijati na výzkumnou obec, aby se zajistilo, že procedury následující den proběhnou za poměrně standardních podmínek. V 5. den studijní medikace dostanou nepřetržité dávky kokainu a zúčastní se sezení pro samoaplikaci kokainu. Po dokončení těchto studijních aktivit bude modafinil přerušen a bude následovat 4denní vymývací období modafinilu, během kterého budou pokračovat v užívání přidělené dávky doxazosinu. Poté dokončí studijní postupy během léčby svou další přidělenou dávkou modafinilu. To se bude opakovat, dokud účastníci nedokončí studii třikrát, jednou pro každou dávku modafinilu. Jak bylo uvedeno výše, účastníci zůstávají ve své původní skupině léčené doxazosinem a účastníci nadále dostávají svou přidělenou dávku doxazosinu během studie.

Denní aktivity pro dny bez podmíněného dávkování kokainu jsou uvedeny v tabulce 4 a denní aktivity pro dny samoaplikace kokainu jsou uvedeny v tabulce 5 (všechny tabulky viz část S). Nepodmíněné dávky kokainu (placebo, 20, 40 mg, IV) budou podávány v hodinových intervalech v náhodném pořadí. Následující den proběhnou dvě samoadministrační sezení. V jedné relaci bude k dispozici fyziologický roztok s placebem a v další relaci budou k dispozici dávky 20 mg kokainu s vyváženým pořadím mezi účastníky. Na začátku každého sezení účastníci obdrží vzorek drogy dostupné v daném sezení, fyziologický roztok nebo kokain. Vůle pak učiní sérii 10 voleb mezi obdržením drogy dostupné v tomto sezení a peněžními alternativami rostoucí hodnoty. Hodnota peněžních možností se zvýší u 10 možností: 0,05 $, 0,05 $, 05 $, 0,05 $, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $. Volby budou probíhat v 15minutových intervalech. Výzkumníci již dříve zjistili, že toto uspořádání vytváří selektivní chování, které odráží velikost zesilujících účinků a které je citlivé na farmakologickou manipulaci.

Kritéria pro zadržování kokainu Kokain nebude podáván, pokud existují behaviorální projevy toxicity kokainu (agitovanost, psychóza, neschopnost spolupracovat při studijních postupech), ačkoli to nebylo pozorováno u malých dávek kokainu podávaných v laboratorních studiích na lidech. Aby bylo zajištěno, že subjekty nebudou ohroženy kokainem, musí být klidový puls nižší než 90 tepů/min a krevní tlak musí být nižší než 150 mmHg systolický a nižší než 90 mmHg diastolický.

Kritéria pro ukončení účasti účastníka:

1. Pozitivní test na přítomnost drog v moči nebo dechový test ukazující na nedovolené užívání zneužívaných drog, které nebyly dodány jako součást tohoto protokolu
2. Neschopnost dodržovat studijní postupy
3. Mít přehnanou odpověď na kokain (5 minut nebo více systolického TK vyššího než 180 mmHg, diastolického TK vyššího než 120 mmHg nebo srdeční frekvence vyšší než [(220 – věk) × 0,85] tepů/min.

Podávání kokainu a lékařské monitorování Účastníci zůstanou během experimentálních sezení sedět s výjimkou krátkých návštěv toalety. Pro dávkování kokainu bude umístěna IV. Ve dnech zahrnujících nezávislou dávku kokainu, po prvním potvrzení, že vitální funkce jsou v povolených mezích, lékař podá roztok pomalým IV tlakem. Lékař s certifikací ACLS bude přítomen od 15 minut před podáním léku do alespoň 1 hodiny po podání léku. Lékař bude k dispozici doma a na pageru alespoň 4 hodiny po podání léku. Srdeční frekvence bude měřena pomocí kontinuálního EKG od 15 minut před podáním kokainu nebo placeba do 1 hodiny po podání dávky. Krevní tlak bude hodnocen v častých intervalech od 15 minut před hodnocením dávkování kokainu nebo placeba po dobu 1 hodiny po podání dávky nebo do dosažení výchozích hladin.

Ve dnech zahrnujících vybraná sezení bude zavedena IV a pacientem řízená analgetická pumpa (PCA) bude naplněna fyziologickým roztokem nebo dávkami 20 mg kokainu v závislosti na relaci. Účastníci dostanou jednu nezávislou vzorkovou dávku drogy dostupné na dané relaci. Účastníci pak budou mít 10 příležitostí vybrat si mezi obdržením opakovaných dávek drogy dostupné v dané relaci (která bude stejná jako dávka vzorku) nebo získáním peněžních alternativ s rostoucí hodnotou (0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, $ 0,05, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $). Volby začnou 15 minut po dávce vzorku a následné volby budou dostupné v 15minutových intervalech.

Dávkování kokainu bude v případě potřeby zpožděno kvůli zvýšeným kardiovaskulárním indexům na základě výše uvedených kritérií pro ukončení léčby. Vyšetřovatelé zvolili 15minutový interval mezi dávkami pro použití při sezeních s vlastním podáváním na základě publikovaných údajů, které ukazují, že toto uspořádání je bezpečné a poskytuje interpretovatelné údaje 44. Srdeční frekvence bude nepřetržitě monitorována a krevní tlak bude měřen před podáním dávky v 15minutových intervalech až do 45 minut po poslední dávce kokainu. Pokud jsou splněna kritéria pro ukončení, lékař podávání kokainu zastaví.

Hodnocení Seznam použití látek (SUI). Tento nástroj shromažďuje údaje o typu, frekvenci a množství užívaných léků a také o způsobech podání. Účastníci dokončí toto opatření během screeningu před každou epizodou hospitalizace. Diagnóza DSM-IV. MINI bude podán během úvodního screeningu a slouží k určení, zda účastník splňuje kritéria DSM-IV pro drogovou závislost, a k vyloučení jakýchkoli závažných psychiatrických poruch (např. afektivní poruchy, schizofrenie). Data z SUI lze použít k rozšíření schopnosti MINI určit, zda účastníci splňují kritéria pro zařazení. Beckův inventář deprese II (BDI-II). BDI-II je BDI třetí generace, revidovaná v roce 1996 a založená na originálu. Nástroj si zachovává svůj původní formát dotazníku o 21 položkách, jehož vyplnění vyžaduje přibližně 10 minut. Tento indikátor se používá ve studiích ke sledování nálady účastníků během studie, což z něj činí také měřítko bezpečnosti účastníků. Účastníci toto opatření dokončí během screeningu a denně během hospitalizačních epizod. Vizuální analogové váhy (VAS). Subjektivní účinky vyvolané kokainem nebo placebem budou měřeny pomocí VAS sestávajícího ze souvislé 10cm čáry označené od 0 do 100. Účastníci budou muset ohodnotit svou touhu po drogách, dysforii a euforii na stupnici od 0 do 100. Hodnocení zahrnují "Vysoké", "Dobré účinky", "Špatné účinky", "Líbí se drogám", "Nelíbí se mi droga", "Touží po kokainu", "Pravděpodobně užiji kokain, pokud je k dispozici" a "Toužíte po kokainu."