Terapia combinada complementaria para la dependencia de cocaína

Durante una sesión de selección, los participantes proporcionarán un hisopo bucal para las pruebas genéticas, ya que los datos preliminares muestran que los efectos de la cocaína y la doxazosina se ven afectados significativamente por el genotipo en ADRA1A, en el sentido de que aquellos con el genotipo CC responden fuertemente tanto a la cocaína como a la doxazosina, mientras que aquellos con el genotipo CC. el genotipo CT no. Los participantes se inscribirán independientemente del genotipo, aunque los investigadores planean excluir retrospectivamente a aquellos con el raro genotipo TT.

Durante la selección, los investigadores recopilarán los antecedentes médicos y demográficos de los participantes, realizarán un examen físico y registrarán un ECG. Un asistente capacitado administrará el MINI para recopilar datos de diagnóstico. Los investigadores extraerán sangre y para CBC y un panel metabólico completo que incluye electrolitos, pruebas de función hepática (bilirrubina total, ALT, AST y fosfatasa alcalina) y pruebas de función renal (creatinina y BUN).

Todos los solicitantes de participación en el estudio recibirán asesoramiento como parte de su participación y se les informará que el tratamiento para el abuso de drogas está indicado y disponible. Los solicitantes que no participen en el estudio recibirán información de derivación al tratamiento, según corresponda. Al finalizar su participación, a los sujetos del estudio se les informará nuevamente que el tratamiento está indicado y disponible, y se les brindará información y asistencia sobre la derivación al tratamiento.

Procedimientos generales Los participantes se presentarán en Research Commons tres veces por semana durante el período de titulación de doxazosina de 11 días. Se les permitirá perder hasta 3 visitas, pero serán descontinuados si pierden más de 3 visitas. En la visita de selección inicial, se revisarán las restricciones sobre el uso de alcohol, drogas de abuso y medicamentos. Todos los sujetos deberán firmar una declaración escrita en la que se abstendrán de todos los psicoestimulantes durante la duración de su participación en el ensayo.

Después de determinar que los voluntarios cumplen con los criterios de inclusión y exclusión, los participantes recibirán dosis de detección de cocaína (0, 20, 40 mg, IV, restringidas de modo que 20 mg precedan a 40 mg). Para ser retenidos en el estudio, los participantes deben informar un cambio en las calificaciones de "alto" de al menos 20 puntos desde antes hasta después de la dosis de 40 mg.

Los participantes restantes se asignarán al azar a los dos grupos de tratamiento (placebo y doxazosina 8 mg/d). La doxazosina se ajustará a la dosis objetivo durante 11 días para minimizar los efectos secundarios. Los participantes completarán la fase de titulación de doxazosina del estudio como pacientes ambulatorios porque se sabe que la doxazosina sola es segura cuando se combina con cocaína. Los participantes se reportarán a Research Commons cada 4 días. El programa de titulación se adjunta en la Tabla 2.

Los investigadores utilizarán el etiquetado estándar de riboflavina para monitorear la adherencia al tratamiento durante todo el estudio. La riboflavina (25 mg) se encapsulará con la medicación del estudio y la adherencia se controlará midiendo la riboflavina en la orina mediante fluorescencia cuantitativa 39,40. Debido a que la riboflavina está contenida en muchas preparaciones vitamínicas, es posible que las pruebas positivas de riboflavina no reflejen verdaderamente la adherencia al tratamiento con medicamentos del estudio. Para confirmar la adherencia, los investigadores agregarán 15 mg de acetazolamida (ACZ) a las cápsulas de doxazosina. La ACZ se incluirá en la medicación del estudio de doxazosina desde el comienzo del estudio hasta el día 6, cuando se sustituirán las cápsulas que no contengan ACZ. El equipo continuará monitoreando la orina durante varios días después del día 6 para caracterizar cuánto tiempo tarda ACZ en volverse indetectable.

Los participantes deben dar negativo en la prueba de cocaína el día 1 o serán descontinuados del estudio, aunque pueden volver a ingresar más tarde si los investigadores están de acuerdo. Después de la titulación de la dosis, los investigadores iniciarán el tratamiento con las dosis objetivo de los medicamentos del estudio. Como se muestra a continuación en la Tabla 3 (adjunta), los participantes permanecen en su grupo original de tratamiento con doxazosina durante la duración del estudio (los dos grupos se enumeran para enfatizar este punto). Los participantes completarán la dosificación no contingente de cocaína y los procedimientos de autoadministración de cocaína tres veces, una vez durante el tratamiento con cada dosis de modafinilo. La dosificación no contingente y la autoadministración se realizarán el mismo día, con la dosificación no contingente en la mañana y la autoadministración en la tarde. Se ilustra un orden de tratamiento (0, 200, 300 mg/d), pero en la práctica el orden en que los participantes reciben las tres dosis de modafinilo (placebo, 200 mg/d y 300 mg/d) será aleatorio.

Los participantes serán seguidos como pacientes ambulatorios durante la mayor parte del estudio. Se presentan en la clínica aproximadamente cada 4 días, como se muestra en la Tabla 3, para la dosificación observada y las pruebas de orina para monitorear la adherencia. Los participantes deben dar negativo en la prueba de cocaína los días 1, 4, 9 y 14 para permanecer en el estudio. Esto es para que los participantes no se inscriban en el estudio ni se admitan a los bienes comunes de investigación con cantidades desconocidas de cocaína en sus cuerpos.

Los participantes tomarán tres cápsulas diarias a las 7:00 am. Las cápsulas contendrán placebo, doxazosina 8 mg o modafinilo 200 o 300 mg, según su grupo de aleatorización y la dosis de modafinilo. En el cuarto día de tratamiento con medicamentos del estudio, serán admitidos a los comunes de investigación para garantizar que los procedimientos del día siguiente se realicen en condiciones bastante estándar. En el quinto día de tratamiento con medicamentos del estudio, recibirán dosis no contingentes de cocaína y participarán en sesiones de autoadministración de cocaína. Después de completar estas actividades del estudio, se suspenderá el modafinilo y habrá un período de lavado de modafinilo de 4 días durante el cual continuarán tomando la dosis asignada de doxazosina. Luego completarán los procedimientos del estudio durante el tratamiento con su próxima dosis de modafinilo asignada. Esto se repetirá hasta que los participantes hayan completado el estudio tres veces, una vez en cada dosis de modafinilo. Como se indicó anteriormente, los participantes permanecen en su grupo de tratamiento original con doxazosina y continúan recibiendo su dosis de doxazosina asignada durante todo el estudio.

Las actividades diarias para los días de dosificación de cocaína no contingentes se muestran en la Tabla 4 y las actividades diarias para los días de autoadministración de cocaína se muestran en la Tabla 5 (ver la sección S para todas las tablas). Las dosis no contingentes de cocaína (placebo, 20, 40 mg, IV) se administrarán a intervalos de una hora en orden aleatorio. Al día siguiente habrá dos sesiones de autoadministración. En una sesión estarán disponibles dosis de placebo de solución salina y en otra sesión estarán disponibles dosis de 20 mg de cocaína con el orden contrabalanceado entre los participantes. Al comienzo de cada sesión los participantes recibirán una muestra de la droga disponible en esa sesión, solución salina o cocaína. Luego hará una serie de 10 elecciones entre recibir el medicamento disponible en esa sesión y alternativas monetarias de valor creciente. El valor de las opciones de dinero aumentará sobre las 10 opciones: $.05, $.05, $.05, $.05, $1, $4, $7, $10, $13, $16. Las elecciones ocurrirán a intervalos de 15 minutos. Los investigadores han encontrado previamente que este arreglo produce un comportamiento de elección que refleja la magnitud de los efectos de refuerzo y que es sensible a la manipulación farmacológica.

Criterios para la retención de cocaína No se administrará cocaína si existen manifestaciones conductuales de toxicidad por cocaína (agitación, psicosis, incapacidad para cooperar con los procedimientos del estudio), aunque esto no se ha observado con las pequeñas dosis de cocaína administradas en estudios de laboratorio en humanos. Para garantizar que los sujetos no estén en riesgo por la cocaína, el pulso en reposo debe ser inferior a 90 lpm y la presión arterial debe ser inferior a 150 mmHg sistólica y inferior a 90 mmHg diastólica.

Criterios para la descontinuación del participante:

1. Prueba de detección de drogas en orina o prueba de aliento con resultado positivo que indica el uso ilícito de drogas de abuso no entregadas como parte de este protocolo
2. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
3. Tener una respuesta exagerada a la cocaína (5 min o más de PA sistólica mayor de 180 mmHg, PA diastólica mayor de 120 mmHg o frecuencia cardíaca mayor de [(220 - edad) × 0,85] lpm).

Administración de cocaína y seguimiento médico Los participantes permanecerán sentados durante las sesiones experimentales excepto durante breves visitas al baño. Se colocará una vía intravenosa para la dosificación de cocaína. En los días que impliquen dosificación de cocaína no contingente, después de confirmar primero que los signos vitales se encuentran dentro de los límites permitidos, el médico administrará la solución por vía intravenosa lenta. Un médico certificado por ACLS estará presente desde 15 minutos antes de la administración del fármaco hasta al menos 1 hora después de la administración del fármaco. El médico estará disponible en casa y en buscapersonas durante al menos 4 horas después de la administración del medicamento. La frecuencia cardíaca se medirá mediante ECG continuo desde 15 minutos antes de la dosificación de cocaína o placebo hasta 1 hora después de la dosificación. La presión arterial se evaluará a intervalos frecuentes desde 15 minutos antes de la evaluación de la dosificación de cocaína o placebo durante 1 hora después de la dosificación o hasta que se alcancen los niveles iniciales.

En los días de sesiones de elección, se colocará una vía intravenosa y se cargará una bomba de analgesia controlada por el paciente (PCA) con solución salina o dosis de cocaína de 20 mg, según la sesión. Los participantes recibirán una dosis de muestra no contingente del medicamento disponible en esa sesión. Luego, los participantes tendrán 10 oportunidades para elegir entre recibir dosis repetidas del medicamento disponible en esa sesión (que será la misma que la dosis de muestra) o recibir alternativas monetarias de valor creciente ($.05, $.05, $.05, $ 0,05, $1, $4, $7, $10, $13, $16). Las opciones comenzarán 15 minutos después de la dosis de la muestra y las opciones posteriores estarán disponibles a intervalos de 15 minutos.

La dosificación de cocaína se retrasará si es necesario debido a índices cardiovasculares elevados según los criterios de suspensión anteriores. Los investigadores seleccionaron el intervalo entre dosis de 15 min para usar en las sesiones de autoadministración en función de los datos publicados que muestran que esta disposición es segura y produce datos interpretables 44. La frecuencia cardíaca se controlará continuamente y la presión arterial se medirá antes de la dosificación a intervalos de 15 min hasta 45 min después de la dosis final de cocaína. El médico suspenderá la administración de cocaína si se cumplen los criterios de suspensión.

Evaluaciones Inventario de Uso de Sustancias (SUI). Este instrumento recopila datos sobre el tipo, la frecuencia y las cantidades de los medicamentos utilizados, así como las vías de administración. Los participantes completarán esta medida durante la selección antes de cada uno de los episodios de hospitalización. Diagnóstico DSM-IV. El MINI se administrará durante la selección inicial y sirve para determinar si el participante cumple con los criterios del DSM-IV para la dependencia de drogas y para descartar cualquier trastorno psiquiátrico importante (p. ej., trastornos afectivos, esquizofrenia). Los datos del SUI se pueden utilizar para aumentar la capacidad del MINI para determinar si los participantes cumplen con los criterios de inclusión. Inventario de depresión de Beck II (BDI-II). El BDI-II es el BDI de tercera generación, revisado en 1996 y basado en el original. El instrumento conserva su formato de cuestionario original de 21 ítems que requiere aproximadamente 10 minutos para completar. Este indicador se utiliza en los ensayos para controlar el estado de ánimo de los participantes durante el estudio, lo que lo convierte también en una medida de la seguridad de los participantes. Los participantes completarán esta medida durante la selección y diariamente durante los episodios de hospitalización. Escalas Analógicas Visuales (EVA). Los efectos subjetivos producidos por la cocaína o el placebo se medirán mediante una EVA consistente en una línea continua de 10 cm marcada de 0 a 100. Los participantes deberán calificar su ansia de drogas, disforia y euforia en una escala de 0 a 100. Las calificaciones incluyen "Alto", "Efectos buenos", "Efectos malos", "Me gusta la droga", "No me gusta la droga", "Anhela la cocaína", "Es probable que use cocaína si está disponible" y "Deseo la cocaína".