Kiegészítő kombinált terápia kokainfüggőség kezelésére

A szűrővizsgálat során a résztvevők szájüregi tampont adnak a genetikai vizsgálathoz, mivel az előzetes adatok azt mutatják, hogy a kokain és a doxazozin hatásait jelentősen befolyásolja az ADRA1A genotípusa, mivel a CC genotípusúak erőteljesen reagálnak mind a kokainra, mind a doxazozinra, míg a a CT genotípus nem. A résztvevőket genotípustól függetlenül veszik fel, bár a kutatók azt tervezik, hogy utólag kizárják a ritka TT genotípusúakat.

A szűrés során a vizsgálók összegyűjtik a résztvevők demográfiai és kórtörténetét, fizikális vizsgálatot végeznek, és EKG-t rögzítenek. Egy képzett asszisztens fogja felügyelni a MINI-t a diagnosztikai adatok gyűjtéséhez. A vizsgálók vért és CBC-t, valamint átfogó metabolikus panelt vesznek, beleértve az elektrolitokat, a májfunkciós teszteket (teljes bilirubin, ALT, AST és alkalikus foszfatáz) és vesefunkciós teszteket (kreatinin és BUN).

A tanulmányban való részvételre jelentkezők mindegyike tanácsadásban részesül a részvétel részeként, és tájékoztatást kap arról, hogy a kábítószerrel való visszaélés miatti kezelés javasolt és elérhető. Azok a kérelmezők, akik nem vesznek részt a vizsgálatban, megfelelő tájékoztatást kapnak a kezelésről. Részvételük befejeztével a vizsgálati alanyok ismét tájékoztatást kapnak arról, hogy a kezelés javallott és elérhető, valamint a kezelésre utaló információkat és segítséget kapnak.

Általános eljárások A résztvevők a 11 napos doxazozin-titrálási időszak alatt hetente háromszor jelentést tesznek a kutatóintézetnek. Legfeljebb 3 látogatást hagyhatnak ki, de ha 3-nál többet hiányoznak, a látogatás megszűnik. A kezdeti szűrővizsgálat alkalmával felülvizsgálják az alkohol, a kábítószer és a gyógyszerhasználat korlátozásait. Minden alanynak alá kell írnia egy írásos nyilatkozatot arról, hogy tartózkodik minden pszichostimulánstól a vizsgálatban való részvételük ideje alatt.

Miután megállapították, hogy az önkéntesek megfelelnek a felvételi és kizárási kritériumoknak, a résztvevők szűrődózisú kokaint kapnak (0, 20, 40 mg, IV, úgy korlátozva, hogy 20 mg megelőzi a 40 mg-ot). A vizsgálatban való részvételhez a résztvevőknek be kell jelenteniük a „magas” értékelés legalább 20 pontos változását a 40 mg-os adag előtti és utáni állapothoz képest.

A fennmaradó résztvevőket véletlenszerűen besorolják a két kezelési csoportba (placebo és doxazozin 8 mg/nap). A mellékhatások minimalizálása érdekében a doxazosint a céldózisra titrálják 11 napon keresztül. A résztvevők a vizsgálat doxazozin-titrálási fázisát járóbetegként fogják befejezni, mivel a doxazozin önmagában biztonságosnak bizonyult kokainnal kombinálva. A résztvevők 4 naponta jelentést tesznek a kutatási közterületnek. A titrálási ütemtervet a 2. táblázat tartalmazza.

A kutatók a standard riboflavin jelölést használják a kezelés betartásának nyomon követésére a vizsgálat során. A riboflavint (25 mg) a vizsgálati gyógyszerrel együtt kapszulázzák, és az adherenciát a vizeletben lévő riboflavin mennyiségi fluoreszcencia 39,40 segítségével történő mérésével ellenőrizzük. Mivel a riboflavin számos vitaminkészítményben található, a pozitív riboflavin-teszt nem feltétlenül tükrözi a tanulmányi gyógyszeres kezelés betartását. Az adherencia megerősítésére a vizsgálók 15 mg acetazolamidot (ACZ) adnak a doxazozin kapszulákhoz. Az ACZ-t a vizsgálat elejétől a 6. napig beépítik a doxazozin vizsgálati gyógyszerébe, amikor is az ACZ-t nem tartalmazó kapszulákat helyettesítik. A csapat a 6. nap után néhány napig folytatja a vizelet megfigyelését, hogy jellemezze, mennyi időbe telik, amíg az ACZ kimutathatatlanná válik.

A résztvevőknek az 1. napon negatív kokaint kell tesztelniük, különben kivonják őket a vizsgálatból, bár később visszatérhetnek, ha a vizsgálók beleegyeznek. A dózistitrálás után a vizsgálók a vizsgálati gyógyszerek céldózisaival kezdik meg a kezelést. Amint az alábbi 3. táblázatban (mellékelve) látható, a résztvevők az eredeti doxazozin-kezelési csoportban maradnak a vizsgálat időtartama alatt (a két csoport ennek a pontnak a hangsúlyozására került felsorolásra). A résztvevők háromszor hajtják végre a nem függő kokain adagolási és kokain önbeadási eljárásokat, egyszer a kezelés során minden egyes modafinil adaggal. A nem feltételes adagolás és az önadagolás ugyanazon a napon történik, a nem feltételes adagolás délelőtt, az önadagolás pedig délután történik. Az egyik kezelési sorrendet szemléltetjük (0, 200, 300 mg/nap), de a gyakorlatban azt a sorrendet, amelyben a résztvevők megkapják a három modafinil dózist (placebo, 200 mg/nap és 300 mg/nap), véletlenszerű lesz.

A résztvevőket a vizsgálat nagy részében járóbetegként fogják követni. Körülbelül 4 naponta jelentenek a klinikán, amint az a 3. táblázatban látható a megfigyelt adagolásról és a vizeletvizsgálatról az adherencia ellenőrzése céljából. A résztvevőknek kokainnegatívnak kell lenniük az 1., 4., 9. és 14. napon, hogy a vizsgálatban maradhassanak. Ez azért van így, hogy a résztvevőket ne vonják be a vizsgálatba, és ne engedjék be a kutatóintézetekbe ismeretlen mennyiségű kokainnal a szervezetükben.

A résztvevők három kapszulát vesznek be naponta reggel 7 órakor. A kapszulák placebót, 8 mg doxazozint vagy 200 vagy 300 mg modafinilt tartalmaznak, a randomizációs csoporttól és a modafinil dózisától függően. A tanulmányi gyógyszeres kezelés 4. napján bekerülnek a kutatóintézetbe, hogy biztosítsák, hogy a másnapi eljárások meglehetősen standard körülmények között történjenek. A vizsgálati gyógyszeres kezelés 5. napján nem-kontingens adag kokaint kapnak, és részt vesznek a kokain önbeadási ülésein. A vizsgálati tevékenységek befejezése után a modafinil-kezelést leállítják, és egy 4 napos modafinil-kimosási periódus következik, amely idő alatt folytatják a számukra kijelölt doxazozin adag szedését. Ezután a következő, hozzárendelt modafinildózisukkal elvégzik a vizsgálati eljárásokat a kezelés során. Ezt addig ismételjük, amíg a résztvevők háromszor be nem fejezik a vizsgálatot, minden modafinil adagnál egyszer. Amint fentebb megjegyeztük, a résztvevők az eredeti doxazozin-kezelési csoportban maradnak, és a résztvevők továbbra is megkapják a számukra kijelölt doxazozin adagot a vizsgálat során.

A nem feltételes kokain adagolási napok napi tevékenységeit a 4. táblázat mutatja, a napi tevékenységeket pedig a kokain önadagolásának napjaira az 5. táblázat mutatja (az összes táblázatot lásd az S szakaszban). A kokain nem kontingens dózisait (placebo, 20, 40 mg, IV) óránkénti időközönként, véletlenszerű sorrendben kell beadni. A következő napon két önadminisztrációs foglalkozás lesz. Az egyik alkalom során placebo-sóoldat lesz elérhető, a másikban pedig 20 mg-os kokain adagok lesznek elérhetők, a résztvevők közötti sorrend ellensúlyozásával. Minden foglalkozás elején a résztvevők egy mintát kapnak az adott ülésen elérhető kábítószerből, sóoldatból vagy kokainból. Ezután egy sor 10 választási lehetőség közül választhat az adott ülésen elérhető gyógyszer és a növekvő értékű pénzbeli alternatívák között. A pénzválaszték értéke nőni fog a 10 választási lehetőséghez képest: 0,05 USD, 0,05 USD, 0,05 USD, 0,05 USD, 1 USD, 4 USD, 7 USD, 10 USD, 13 USD, 16 USD. A választás 15 perces időközönként történik. A kutatók korábban azt találták, hogy ez az elrendezés olyan választási magatartást eredményez, amely tükrözi az erősítő hatások nagyságát, és érzékeny a farmakológiai manipulációra.

A kokain visszatartásának kritériumai A kokaint nem adják be, ha a kokaintoxicitás viselkedési megnyilvánulásai (izgatottság, pszichózis, a vizsgálati eljárásokkal való együttműködés képtelensége) jelentkeznek, bár ezt a humán laboratóriumi vizsgálatok során nem figyelték meg a kokain kis dózisainál. Annak érdekében, hogy az alanyokat ne fenyegesse a kokain, a nyugalmi pulzusnak kevesebbnek kell lennie, mint 90 ütés/perc, és a vérnyomásnak 150 Hgmm-nél kisebbnek kell lennie a szisztolés és 90 Hgmm-nél diasztolés értéknél.

A résztvevők leállásának feltételei:

1. Pozitív vizelet-kábítószer-szűrés vagy kilégzési teszt, amely a nem jelen protokoll részeként szállított visszaélt kábítószerek tiltott használatát jelzi
2. Képtelenség betartani a tanulmányi eljárásokat
3. Túlzott válaszreakciója van a kokainra (5 perc vagy több szisztolés vérnyomás nagyobb, mint 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás nagyobb, mint 120 Hgmm, vagy pulzusszám nagyobb, mint [(220 - életkor) × 0,85] bpm).

Kokainkezelés és orvosi megfigyelés A résztvevők ülve maradnak a kísérleti ülések alatt, kivéve a mosdóba tett rövid látogatásokat. A kokain adagolásához IV-t helyeznek el. Azokon a napokon, amikor a kokain nem feltételes adagolással jár, miután először megerősítette, hogy az életjelek a megengedett határokon belül vannak, az orvos lassú intravénás nyomással adja be az oldatot. Az ACLS-tanúsítvánnyal rendelkező orvos a gyógyszer beadása előtt 15 perctől a gyógyszer beadása után legalább 1 óráig lesz jelen. Az orvos a gyógyszer beadása után legalább 4 órán keresztül elérhető lesz a házban és a személyhívón. A pulzusszám mérése folyamatos EKG-val történik a kokain vagy a placebo adagolása előtt 15 perctől az adagolás utáni 1 óráig. A vérnyomást gyakori időközönként, 15 perccel a kokain- vagy placebo-adagolás értékelése előtt mérik az adagolás után 1 órával, vagy az alapszint eléréséig.

Azokon a napokon, amelyeken választható ülések vannak, IV-t helyeznek el, és a páciens által irányított fájdalomcsillapító (PCA) pumpát sóoldattal vagy 20 mg kokain adaggal töltik fel az üléstől függően. A résztvevők egy nem feltételes mintaadagot kapnak az adott ülésen rendelkezésre álló gyógyszerből. A résztvevőknek ezután 10 lehetőségük lesz választani, hogy az adott ülésen rendelkezésre álló gyógyszerből ismételt adagokat kapjanak (amely megegyezik a minta adagjával), vagy növekvő értékű pénzbeli alternatívákat kapnak (0,05 USD, 05 USD, 0,05 USD, USD). 0,05, 1, 4, 7, 10, 13, 16 dollár). A választás a minta adagolása után 15 perccel kezdődik, a további választások pedig 15 perces időközönként állnak rendelkezésre.

A kokain adagolását szükség esetén elhalasztják a fenti leállítási kritériumok alapján megemelkedett kardiovaszkuláris indexek miatt. A kutatók a 15 perces adagok közötti intervallumot választották ki az önbeadási ülések során a közzétett adatok alapján, amelyek azt mutatják, hogy ez az elrendezés biztonságos és értelmezhető adatokat eredményez 44. A pulzusszámot folyamatosan ellenőrizni fogják, és a vérnyomást az adagolás előtt 15 perces időközönként és az utolsó kokaindózis után 45 percig mérik. Az orvos leállítja a kokain adagolását, ha a leállítási kritériumok teljesülnek.

Assessments Substance Use Inventory (SUI). Ez a műszer adatokat gyűjt a felhasznált gyógyszerek típusáról, gyakoriságáról és mennyiségéről, valamint a beadási módokról. A résztvevők ezt az intézkedést a szűrés során minden egyes fekvőbeteg-epizód előtt teljesítik. DSM-IV diagnózis. A MINI-t a kezdeti szűrés során adják be, és annak megállapítására szolgál, hogy a résztvevő megfelel-e a DSM-IV kábítószer-függőség kritériumainak, és kizárja a súlyos pszichiátriai rendellenességeket (pl. érzelmi rendellenességek, skizofrénia). Az SUI-ból származó adatok felhasználhatók a MINI azon képességének növelésére, hogy meghatározza, hogy a résztvevők megfelelnek-e a felvételi kritériumoknak. Beck Depresszió Leltár II (BDI-II). A BDI-II a harmadik generációs BDI, 1996-ban felülvizsgálták, és az eredetin alapul. Az eszköz megőrzi eredeti 21 tételes kérdőív formátumát, amelynek kitöltése körülbelül 10 percet vesz igénybe. Ezt a mutatót használják a kísérletekben a résztvevők hangulatának nyomon követésére a vizsgálat során, így a résztvevők biztonságát is mérik. A résztvevők ezt az intézkedést a szűrés során és naponta a fekvőbeteg-epizódok alatt teljesítik. Visual Analogue Scales (VAS). A kokain vagy a placebo által kiváltott szubjektív hatásokat VAS segítségével mérik, amely egy 10 cm-es, 0 és 100 közötti folyamatos vonalból áll. A résztvevőknek 0-tól 100-ig terjedő skálán kell értékelniük drogsóvárgásukat, diszfóriájukat és eufóriájukat. Az értékelések között szerepel: „Nagyon jó”, „Jó hatások”, „Rossz hatások”, „Mint a kábítószer”, „Nem szeretem a kábítószert”, „Crave Cocaine”, „Valószínűleg kokaint használ, ha elérhető” és „Kokain vágya”.