Komplementær kombinasjonsterapi for kokainavhengighet

Under en screeningsøkt vil deltakerne gi bukkal vattpinne for genetisk testing, ettersom foreløpige data viser at effekten av kokain og doxazosin påvirkes betydelig av genotypen ved ADRA1A, ved at de med CC genotypen reagerer robust på både kokain og doxazosin mens de med CT-genotypen ikke. Deltakere vil bli registrert uavhengig av genotype, selv om etterforskerne planlegger å retrospektivt ekskludere de med den sjeldne TT-genotypen.

Under screeningen vil etterforskerne samle deltakernes demografiske og medisinske historier, gjennomføre en fysisk undersøkelse og ta opp et EKG. En utdannet assistent vil administrere MINI for å samle inn diagnostiske data. Etterforskerne vil ta blod og for CBC og et omfattende metabolsk panel inkludert elektrolytter, leverfunksjonstester (total bilirubin, ALT, AST og alkalisk fosfatase) og nyrefunksjonstester (kreatinin og BUN).

Alle søkere til studiedeltakelse vil motta veiledning som en del av sin deltakelse, og vil bli informert om at behandling for rusmisbruk er indisert og tilgjengelig. Søkere som ikke deltar i studien vil motta behandlingshenvisningsinformasjon etter behov. Ved fullført deltakelse vil forsøkspersoner igjen bli informert om at behandling er indisert og tilgjengelig, og vil bli gitt behandlingshenvisningsinformasjon og assistanse.

Generelle prosedyrer Deltakerne vil rapportere til forskningsmiljøene tre ganger ukentlig i løpet av den 11 dager lange doxazosin-titreringsperioden. De vil få lov til å gå glipp av opptil 3 besøk, men vil bli avbrutt hvis de går glipp av mer enn 3 besøk. Ved det første screeningbesøket vil restriksjoner på bruk av alkohol, misbruk av rusmidler og medisiner bli gjennomgått. Alle forsøkspersoner vil bli pålagt å signere en skriftlig erklæring om at de vil avstå fra alle psykostimulerende midler under hele varigheten av deres deltakelse i rettssaken.

Etter å ha fastslått at frivillige oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil deltakerne motta screeningsdoser av kokain (0, 20, 40 mg, IV, begrenset slik at 20 mg går foran 40 mg). For å beholdes i studien må deltakerne rapportere en endring i vurderingene "høy" på minst 20 poeng fra før til etter 40 mg-dosen.

Gjenværende deltakere vil bli randomisert i de to behandlingsgruppene (placebo og doxazosin 8 mg/d). Doxazosin vil bli titrert til måldosen over 11 dager for å minimere bivirkninger. Deltakerne vil fullføre doxazosin titreringsfasen av studien som polikliniske pasienter fordi doxazosin alene er kjent for å være trygt når det kombineres med kokain. Deltakerne vil rapportere til forskningsallmenninger hver 4. dag. Titreringsskjemaet er vedlagt i tabell 2.

Etterforskerne vil bruke standard riboflavinmerking for å overvåke behandlingsoverholdelse gjennom hele studien. Riboflavin (25mg) vil bli innkapslet med studiemedisinen og adheransen vil bli overvåket ved å måle riboflavin i urin ved bruk av kvantitativ fluorescens 39,40. Fordi riboflavin finnes i mange vitaminpreparater, kan det hende positive riboflavintester ikke virkelig reflekterer overholdelse av studiemedisinsk behandling. For å bekrefte overholdelse, vil etterforskerne tilsette 15 mg acetazolamid (ACZ) til doxazosin-kapslene. ACZ vil bli inkludert i doxazosin studiemedisin fra begynnelsen av studien til dag 6 når kapsler som ikke inneholder ACZ vil bli erstattet. Teamet vil fortsette å overvåke urin i flere dager etter dag 6 for å karakterisere hvor lang tid det tar før ACZ blir uoppdagelig.

Deltakerne må teste kokain negativ på dag 1, ellers vil de bli avbrutt fra studien, selv om de kan komme inn igjen senere hvis etterforskerne samtykker. Etter dosetitrering vil etterforskere starte behandling med måldoser av studiemedisiner. Som vist nedenfor i tabell 3 (vedlagt), forblir deltakerne i sin opprinnelige doxazosin-behandlingsgruppe så lenge studien varer (de to gruppene er oppført for å understreke dette punktet). Deltakerne vil fullføre ikke-kontingent kokaindosering og selvadministrering av kokain tre ganger, én gang under behandlingen med hver dose modafinil. Ikke-kontingent dosering og egenadministrering vil skje samme dag, med ikke-kontingent dosering om morgenen og egenadministrasjon på kl. En behandlingsrekkefølge er illustrert (0, 200, 300 mg/d), men i praksis vil rekkefølgen deltakerne får de tre modafinildosene (placebo, 200 mg/d og 300 mg/d) randomiseres.

Deltakerne vil bli fulgt som polikliniske pasienter i det meste av studien. De rapporterer til klinikken omtrent hver 4. dag som vist i tabell 3 for observert dosering og urintesting for overvåking av etterlevelse. Deltakerne må teste kokain-negativ på dag 1, 4, 9 og 14 for å forbli i studien. Dette for at deltakerne ikke skal bli registrert i studien eller tatt opp på forskningsallmenninger med ukjente mengder kokain i kroppen.

Deltakerne vil ta tre kapsler daglig kl. 07.00. Kapslene vil inneholde placebo, doxazosin 8 mg eller modafinil 200 eller 300 mg, avhengig av deres randomiseringsgruppe og modafinildose. På den 4. dagen av studiemedisinsk behandling vil de bli tatt opp på forskningsallmenninger for å sikre at prosedyrer neste dag skjer under ganske standardforhold. På den 5. dagen av studiemedisinsk behandling vil de motta ikke-kontingente doser kokain og delta i selvadministrering av kokain. Etter å ha fullført disse studieaktivitetene, vil modafinil bli avbrutt og det vil være en utvaskingsperiode på 4 dager i løpet av denne tiden vil de fortsette å ta den tildelte dosen av doxazosin. De vil deretter fullføre studieprosedyrene under behandlingen med sin neste tildelte modafinildose. Dette vil bli gjentatt til deltakerne har fullført studien tre ganger, én gang ved hver modafinildose. Som nevnt ovenfor forblir deltakerne i sin opprinnelige doxazosin-behandlingsgruppe og deltakerne fortsetter å motta sin tildelte doxazosin-dose gjennom hele studien.

Daglige aktiviteter for de ikke-kontingente kokaindoseringsdagene er vist i tabell 4 og daglige aktiviteter for kokain-selvadministrasjonsdagene er vist i tabell 5 (se avsnitt S for alle tabeller). Ikke-kontingente doser av kokain (placebo, 20, 40 mg, IV) vil bli administrert med timeintervaller i tilfeldig rekkefølge. Dagen etter blir det to selvadministrasjonssamlinger. I en økt vil doser med placebo saltvann være tilgjengelig, og i en annen økt vil doser på 20 mg kokain være tilgjengelig med rekkefølgen motvekt på tvers av deltakerne. I begynnelsen av hver økt vil deltakerne motta en prøve av stoffet som er tilgjengelig i den økten, saltvann eller kokain. De vil deretter gjøre en serie på 10 valg mellom å motta stoffet som er tilgjengelig i den økten og økonomiske alternativer av økende verdi. Verdien av pengevalgene vil øke over de 10 valgene: $0,05, $0,05, $0,05, $0,05, $1, $4, $7, $10, $13, $16. Valg vil skje med 15 minutters mellomrom. Etterforskerne har tidligere funnet ut at denne ordningen produserer valgatferd som gjenspeiler omfanget av forsterkende effekter og som er følsom for farmakologisk manipulasjon.

Kriterier for tilbakeholdelse av kokain Kokain vil ikke bli administrert hvis det er atferdsmessige manifestasjoner av kokaintoksisitet (agitasjon, psykose, manglende evne til å samarbeide med studieprosedyrer), selv om dette ikke har blitt observert med de små dosene kokain administrert i laboratoriestudier på mennesker. For å sikre at forsøkspersonene ikke er utsatt for kokain, må hvilepulsen være mindre enn 90 bpm og blodtrykket må være mindre enn 150 mmHg systolisk og mindre enn 90 mmHg diastolisk.

Kriterier for avslutning av deltaker:

1. Positiv undersøkelse av urinmedisin eller pustetest som indikerer ulovlig bruk av misbrukte stoffer som ikke leveres som en del av denne protokollen
2. Manglende evne til å overholde studieprosedyrer
3. Ha overdreven respons på kokain (5 minutter eller mer av systolisk BP større enn 180 mmHg, diastolisk BP større enn 120 mmHg, eller hjertefrekvens større enn [(220 - alder) × 0,85] bpm).

Kokainadministrasjon og medisinsk overvåking Deltakerne vil bli sittende under eksperimentelle økter bortsett fra korte besøk på toalettet. En IV vil bli plassert for kokaindosering. På dager som involverer ikke-kontingent kokaindosering, etter først å ha bekreftet at vitale tegn er innenfor tillatte grenser, vil legen administrere løsningen ved sakte IV-push. En ACLS-sertifisert lege vil være til stede fra 15 minutter før legemiddeladministrering til minst 1 time etter legemiddeladministrering. Legen vil være tilgjengelig internt og på personsøker i minst 4 timer etter administrering av legemidlet. Hjertefrekvensen vil bli målt med kontinuerlig EKG fra 15 minutter før kokain- eller placebodosering til 1 time etter dosering. Blodtrykket vil bli vurdert med hyppige intervaller fra 15 minutter før vurdering av kokain- eller placebodosering i 1 time etter dosering eller til baseline-nivåene er nådd.

På dager som involverer valgøkter, vil en IV bli plassert og pasientkontrollert analgesi (PCA) pumpe vil bli lastet med saltvann eller 20 mg kokaindoser avhengig av økten. Deltakerne vil motta én ikke-kontingent prøvedose av stoffet som er tilgjengelig den økten. Deltakerne vil da ha 10 muligheter til å velge mellom å motta gjentatte doser av stoffet som er tilgjengelig den økten (som vil være den samme som prøvedosen) eller å motta pengealternativer med økende verdi ($0,05, $0,05, $0,05, $ .05, $1, $4, $7, $10, $13, $16). Valgene vil begynne 15 minutter etter prøvedosen og påfølgende valg vil være tilgjengelige med 15 minutters mellomrom.

Kokaindosering vil bli forsinket om nødvendig på grunn av forhøyede kardiovaskulære indekser basert på stoppkriteriene ovenfor. Etterforskere valgte 15 minutter mellom doseintervaller for bruk i selvadministrasjonsøktene basert på publiserte data som viser at denne ordningen er trygg og gir tolkbare data 44. Hjertefrekvensen vil bli overvåket kontinuerlig og blodtrykket vil bli målt før dosering med 15 minutters intervaller til 45 minutter etter den siste kokaindosen. Legen vil stoppe kokainadministrasjonen hvis stoppkriteriene er oppfylt.

Vurderinger Stoffbruksfortegnelse (SUI). Dette instrumentet samler inn data om type, frekvens og mengde medikamenter som brukes, samt administreringsveier. Deltakerne vil fullføre dette tiltaket under screening før hver av de innleggende episodene. DSM-IV diagnose. MINI vil bli administrert under den første screeningen og tjener til å avgjøre om deltakeren oppfyller DSM-IV-kriteriene for rusavhengighet og for å utelukke eventuelle større psykiatriske lidelser (f.eks. affektive lidelser, schizofreni). Data fra SUI kan brukes til å øke MINIs evne til å avgjøre om deltakerne oppfyller inkluderingskriteriene. Beck Depression Inventory II (BDI-II). BDI-II er tredje generasjons BDI, revidert i 1996, og basert på originalen. Instrumentet beholder sitt originale 21-elements spørreskjemaformat som krever omtrent 10 minutter å fylle ut. Denne indikatoren brukes i forsøkene for å overvåke deltakernes humør under studien, noe som gjør den også til et mål for deltakernes sikkerhet. Deltakerne vil fullføre dette tiltaket under screening og daglig under innlagte episoder. Visual Analogue Scales (VAS). Subjektive effekter produsert av kokain eller placebo vil bli målt ved hjelp av en VAS som består av en kontinuerlig 10-cm linje merket fra 0 til 100. Deltakerne vil bli bedt om å rangere sitt rusbehov, dysfori og eufori på en skala fra 0 til 100. Rangeringene inkluderer «Høy», «Gode effekter», «Dårlige effekter», «Like Drug», «Islike Drug», «Crave Cocaine», «Like to Use Cocaine if available» og «Desire Cocaine».