Complementaire combinatietherapie voor cocaïneverslaving

Tijdens een screeningsessie zullen deelnemers buccale uitstrijkjes verstrekken voor genetisch testen, aangezien voorlopige gegevens aantonen dat de effecten van cocaïne en doxazosine aanzienlijk worden beïnvloed door het genotype op ADRA1A, in die zin dat degenen met het CC-genotype krachtig reageren op zowel cocaïne als doxazosine, terwijl degenen met het CC-genotype robuust reageren op zowel cocaïne als doxazosine het CT-genotype niet. Deelnemers zullen ongeacht het genotype worden ingeschreven, hoewel de onderzoekers van plan zijn degenen met het zeldzame TT-genotype achteraf uit te sluiten.

Tijdens de screening verzamelen de onderzoekers de demografische en medische geschiedenis van de deelnemers, voeren ze een lichamelijk onderzoek uit en nemen ze een ECG op. Een getrainde assistent zal de MINI beheren om diagnostische gegevens te verzamelen. De onderzoekers zullen bloed afnemen en voor CBC en een uitgebreid metabolisch panel inclusief elektrolyten, leverfunctietesten (totaal bilirubine, ALT, AST en alkalische fosfatase) en nierfunctietesten (creatinine en BUN).

Alle aanvragers van deelname aan het onderzoek krijgen advies als onderdeel van hun deelname en worden erop gewezen dat behandeling voor drugsmisbruik geïndiceerd en beschikbaar is. Aanvragers die niet deelnemen aan het onderzoek zullen zo nodig verwijzingsinformatie voor de behandeling ontvangen. Na afloop van hun deelname zullen de proefpersonen opnieuw op de hoogte worden gebracht dat behandeling geïndiceerd en beschikbaar is, en zullen ze verwijzingsinformatie en hulp voor de behandeling krijgen.

Algemene procedures Deelnemers rapporteren driemaal per week aan de research commons gedurende de 11-daagse doxazosine-titratieperiode. Ze mogen maximaal 3 bezoeken missen, maar worden stopgezet als ze meer dan 3 bezoeken missen. Bij het eerste screeningsbezoek zullen de beperkingen op het gebruik van alcohol, drugsmisbruik en medicijnen worden beoordeeld. Alle proefpersonen zullen een schriftelijke verklaring moeten ondertekenen dat zij zich zullen onthouden van alle psychostimulantia gedurende de duur van hun deelname aan het onderzoek.

Nadat is vastgesteld dat vrijwilligers voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria, ontvangen deelnemers screeningsdoses cocaïne (0, 20, 40 mg, IV, zodanig beperkt dat 20 mg voorafgaat aan 40 mg). Om in het onderzoek te blijven, moeten deelnemers een verandering in de beoordeling "hoog" van ten minste 20 punten melden van vóór tot na de dosis van 40 mg.

Resterende deelnemers worden gerandomiseerd in de twee behandelingsgroepen (placebo en doxazosine 8 mg/dag). Doxazosine wordt gedurende 11 dagen getitreerd tot de doeldosis om bijwerkingen te minimaliseren. Deelnemers zullen de doxazosine-titratiefase van het onderzoek als poliklinische patiënten voltooien, omdat bekend is dat doxazosine alleen veilig is in combinatie met cocaïne. Deelnemers rapporteren elke 4 dagen aan onderzoekscommons. Het titratieschema is bijgevoegd in tabel 2.

De onderzoekers zullen standaard riboflavine-labeling gebruiken om de therapietrouw tijdens het onderzoek te controleren. Riboflavine (25 mg) zal worden ingekapseld met de onderzoeksmedicatie en therapietrouw zal worden gecontroleerd door riboflavine in urine te meten met behulp van kwantitatieve fluorescentie 39,40. Omdat riboflavine in veel vitaminepreparaten zit, is het mogelijk dat positieve riboflavinetests niet echt de therapietrouw weerspiegelen. Om de therapietrouw te bevestigen, voegen de onderzoekers 15 mg acetazolamide (ACZ) toe aan de doxazosine-capsules. ACZ zal worden opgenomen in de doxazosine-studiemedicatie vanaf het begin van de studie tot dag 6, wanneer capsules zonder ACZ zullen worden vervangen. Het team zal de urine enkele dagen na dag 6 blijven controleren om te karakteriseren hoe lang het duurt voordat ACZ ondetecteerbaar wordt.

Deelnemers moeten cocaïne-negatief testen op dag 1, anders worden ze uit het onderzoek gestaakt, hoewel ze later opnieuw kunnen deelnemen als de onderzoekers hiermee instemmen. Na dosistitratie starten de onderzoekers de behandeling met de doeldoses studiemedicatie. Zoals hieronder weergegeven in tabel 3 (bijgevoegd), blijven de deelnemers in hun oorspronkelijke doxazosine-behandelingsgroep voor de duur van het onderzoek (de twee groepen worden vermeld om dit punt te benadrukken). Deelnemers zullen niet-contingente cocaïnedosering en cocaïne zelftoedieningsprocedures drie keer voltooien, eenmaal tijdens de behandeling met elke dosis modafinil. Niet-voorwaardelijke dosering en zelftoediening vinden op dezelfde dag plaats, waarbij niet-voorwaardelijke dosering in de ochtend plaatsvindt en zelftoediening in de middag. Er wordt één behandelingsvolgorde geïllustreerd (0, 200, 300 mg/dag), maar in de praktijk zal de volgorde waarin deelnemers de drie doses modafinil krijgen (placebo, 200 mg/dag en 300 mg/dag) willekeurig zijn.

Deelnemers zullen gedurende het grootste deel van het onderzoek als poliklinische patiënten worden gevolgd. Ze rapporteren ongeveer elke 4 dagen aan de kliniek, zoals weergegeven in tabel 3, voor geobserveerde dosering en urinetests voor monitoring van therapietrouw. Deelnemers moeten cocaïne-negatief testen op dag 1, 4, 9 en 14 om in het onderzoek te blijven. Dit is zodat deelnemers niet worden ingeschreven voor het onderzoek of worden toegelaten tot onderzoeksgemeenschappen met onbekende hoeveelheden cocaïne in hun lichaam.

De deelnemers nemen dagelijks om 7.00 uur drie capsules. De capsules bevatten placebo, doxazosine 8 mg of modafinil 200 of 300 mg, afhankelijk van hun randomisatiegroep en modafinildosis. Op de 4e dag van de studiemedicatiebehandeling worden ze toegelaten tot de research commons om ervoor te zorgen dat de procedures de volgende dag plaatsvinden onder redelijk standaardomstandigheden. Op de 5e dag van de studiemedicatiebehandeling krijgen ze niet-contingente doses cocaïne en nemen ze deel aan sessies voor zelftoediening van cocaïne. Na voltooiing van deze studieactiviteiten wordt modafinil stopgezet en is er een modafinil-wash-outperiode van 4 dagen waarin ze hun toegewezen dosis doxazosine zullen blijven innemen. Vervolgens voltooien ze de studieprocedures tijdens de behandeling met hun volgende toegewezen dosis modafinil. Dit wordt herhaald totdat de deelnemers het onderzoek drie keer hebben voltooid, één keer bij elke dosis modafinil. Zoals hierboven vermeld, blijven deelnemers in hun oorspronkelijke doxazosine-behandelingsgroep en blijven deelnemers hun toegewezen doxazosine-dosis gedurende het onderzoek ontvangen.

Dagelijkse activiteiten voor de niet-contingente cocaïnedoseringsdagen worden weergegeven in tabel 4 en dagelijkse activiteiten voor de dagen waarop cocaïne zelf wordt toegediend, worden weergegeven in tabel 5 (zie rubriek S voor alle tabellen). Niet-contingente doses cocaïne (placebo, 20, 40 mg, IV) worden met tussenpozen van een uur in willekeurige volgorde toegediend. De volgende dag zijn er twee zelftoedieningssessies. In de ene sessie zullen doses placebo-zoutoplossing beschikbaar zijn en in een andere sessie zullen doses van 20 mg cocaïne beschikbaar zijn, waarbij de volgorde wordt verdeeld over de deelnemers. Aan het begin van elke sessie krijgen de deelnemers een monster van het medicijn dat in die sessie beschikbaar is, zoutoplossing of cocaïne. Vervolgens maakt hij een reeks van 10 keuzes tussen het ontvangen van het medicijn dat in die sessie beschikbaar is en geldelijke alternatieven met toenemende waarde. De waarde van de geldkeuzes zal toenemen over de 10 keuzes: $.05, $.05, $.05, $.05, $1, $4, $7, $10, $13, $16. Keuzes vinden plaats met tussenpozen van 15 minuten. De onderzoekers hebben eerder ontdekt dat deze opstelling keuzegedrag produceert dat de omvang van versterkende effecten weerspiegelt en dat gevoelig is voor farmacologische manipulatie.

Criteria voor het achterhouden van cocaïne Cocaïne zal niet worden toegediend als er gedragsuitingen zijn van cocaïnetoxiciteit (agitatie, psychose, onvermogen om mee te werken aan onderzoeksprocedures), hoewel dit niet is waargenomen bij de kleine doses cocaïne die werden toegediend in menselijke laboratoriumonderzoeken. Om ervoor te zorgen dat proefpersonen geen risico lopen door cocaïne, moet de hartslag in rust lager zijn dan 90 slagen per minuut en moet de bloeddruk lager zijn dan 150 mmHg systolisch en lager dan 90 mmHg diastolisch.

Criteria voor stopzetting van de deelnemer:

1. Positieve urinedrugscreening of ademtest die wijst op ongeoorloofd gebruik van misbruikte drugs die niet als onderdeel van dit protocol worden geleverd
2. Onvermogen om te voldoen aan studieprocedures
3. Een overdreven reactie op cocaïne hebben (5 min of meer systolische bloeddruk hoger dan 180 mmHg, diastolische bloeddruk hoger dan 120 mmHg of hartslag hoger dan [(220 - leeftijd) × 0,85] bpm).

Toediening van cocaïne en medische controle Deelnemers blijven zitten tijdens de experimentele sessies, met uitzondering van korte bezoeken aan het toilet. Er wordt een infuus geplaatst voor het doseren van cocaïne. Op dagen met niet-contingente cocaïnedosering zal de arts, na eerst te hebben bevestigd dat de vitale functies binnen de toegestane limieten liggen, de oplossing toedienen door middel van langzame IV-push. Een ACLS-gecertificeerde arts zal aanwezig zijn vanaf 15 minuten voor toediening van het geneesmiddel tot minimaal 1 uur na toediening van het geneesmiddel. De arts is minimaal 4 uur na toediening van het geneesmiddel in huis en op de pieper beschikbaar. De hartslag wordt gemeten met behulp van een continu ECG vanaf 15 minuten vóór de cocaïne- of placebodosering tot 1 uur na de dosering. De bloeddruk zal met regelmatige tussenpozen worden beoordeeld vanaf 15 minuten voorafgaand aan de beoordeling van de cocaïne- of placebodosering gedurende 1 uur na de dosering of totdat de uitgangswaarden zijn bereikt.

Op dagen met keuzesessies wordt een infuus geplaatst en wordt de patiëntgecontroleerde analgesie (PCA)-pomp gevuld met zoutoplossing of 20 mg cocaïne, afhankelijk van de sessie. Deelnemers ontvangen één niet-contingente monsterdosis van het medicijn dat die sessie beschikbaar is. Deelnemers hebben dan 10 kansen om te kiezen tussen het ontvangen van herhaalde doses van het medicijn dat beschikbaar is voor die sessie (die hetzelfde zal zijn als de monsterdosis) of het ontvangen van geldelijke alternatieven met toenemende waarde ($ 0,05, $ 0,05, $ 0,05, $ .05, $1, $4, $7, $10, $13, $16). Keuzes beginnen 15 minuten na de monsterdosis en daaropvolgende keuzes zijn beschikbaar met tussenpozen van 15 minuten.

Het doseren van cocaïne zal indien nodig worden uitgesteld vanwege verhoogde cardiovasculaire indices op basis van de bovenstaande stopcriteria. Onderzoekers selecteerden het interdosisinterval van 15 minuten voor gebruik in de zelftoedieningssessies op basis van gepubliceerde gegevens die aantonen dat deze opstelling veilig is en interpreteerbare gegevens oplevert 44. De hartslag wordt continu gecontroleerd en de bloeddruk wordt voorafgaand aan de dosering gemeten met tussenpozen van 15 minuten tot 45 minuten na de laatste dosis cocaïne. De arts zal de toediening van cocaïne stopzetten als aan de stopcriteria is voldaan.

Toetsen Middelengebruik Inventarisatie (SUI). Dit instrument verzamelt gegevens over het type, de frequentie en de hoeveelheid gebruikte medicijnen, evenals de toedieningsroutes. Deelnemers zullen deze meting voltooien tijdens de screening vóór elk van de intramurale afleveringen. DSM-IV-diagnose. De MINI wordt tijdens de eerste screening afgenomen en dient om vast te stellen of de deelnemer voldoet aan de DSM-IV-criteria voor drugsverslaving en om eventuele ernstige psychiatrische stoornissen (bijvoorbeeld affectieve stoornissen, schizofrenie) uit te sluiten. Gegevens van de SUI kunnen worden gebruikt om het vermogen van de MINI te vergroten om te bepalen of deelnemers aan de inclusiecriteria voldoen. Beck Depressie Inventarisatie II (BDI-II). De BDI-II is de derde generatie BDI, herzien in 1996 en gebaseerd op het origineel. Het instrument behoudt zijn oorspronkelijke vragenlijstformaat met 21 items, dat ongeveer 10 minuten in beslag neemt. Deze indicator wordt in de proeven gebruikt om de stemming van de deelnemers tijdens het onderzoek te monitoren, waardoor het ook een maatstaf is voor de veiligheid van de deelnemers. Deelnemers zullen deze maatregel uitvoeren tijdens de screening en dagelijks tijdens intramurale afleveringen. Visuele analoge schalen (VAS). Subjectieve effecten veroorzaakt door cocaïne of placebo zullen worden gemeten met behulp van een VAS bestaande uit een ononderbroken lijn van 10 cm, gemarkeerd van 0 tot 100. Deelnemers moeten hun hunkering naar drugs, dysforie en euforie beoordelen op een schaal van 0 tot 100. Waarderingen zijn onder meer "Hoog", "Goede effecten", "Slechte effecten", "Like Drug", "Dislike Drug", "Hank in cocaïne", "Gebruikt waarschijnlijk cocaïne indien beschikbaar" en "Verlangen naar cocaïne".