Komplementäre Kombinationstherapie bei Kokainabhängigkeit

Während einer Screening-Sitzung stellen die Teilnehmer einen Wangenabstrich für Gentests bereit, da vorläufige Daten zeigen, dass die Wirkungen von Kokain und Doxazosin erheblich vom Genotyp bei ADRA1A beeinflusst werden, da diejenigen mit dem CC-Genotyp robust auf Kokain und Doxazosin reagieren, während diejenigen mit der CT-Genotyp nicht. Die Teilnehmer werden unabhängig vom Genotyp eingeschrieben, obwohl die Ermittler planen, diejenigen mit dem seltenen TT-Genotyp rückwirkend auszuschließen.

Während des Screenings sammeln die Ermittler die demografischen und medizinischen Vorgeschichten der Teilnehmer, führen eine körperliche Untersuchung durch und zeichnen ein EKG auf. Ein geschulter Assistent verwaltet den MINI, um Diagnosedaten zu sammeln. Die Ermittler werden Blut abnehmen und für CBC und ein umfassendes metabolisches Panel, einschließlich Elektrolyte, Leberfunktionstests (Gesamtbilirubin, ALT, AST und alkalische Phosphatase) und Nierenfunktionstests (Kreatinin und BUN).

Alle Bewerber für die Studienteilnahme werden im Rahmen ihrer Teilnahme beraten und darauf hingewiesen, dass eine Behandlung des Drogenmissbrauchs indiziert und verfügbar ist. Bewerber, die nicht an der Studie teilnehmen, erhalten gegebenenfalls Informationen zur Behandlungsüberweisung. Nach Abschluss ihrer Teilnahme werden die Studienteilnehmer erneut darauf hingewiesen, dass eine Behandlung indiziert und verfügbar ist, und erhalten Informationen zur Behandlung und Unterstützung.

Allgemeine Verfahren Die Teilnehmer melden sich während der 11-tägigen Doxazosin-Titrationsperiode dreimal wöchentlich bei den Research Commons. Sie dürfen bis zu 3 Besuche verpassen, werden aber abgebrochen, wenn sie mehr als 3 Besuche verpassen. Beim ersten Screening-Besuch werden die Beschränkungen für den Konsum von Alkohol, Missbrauchsdrogen und Medikamenten überprüft. Alle Probanden müssen eine schriftliche Erklärung unterzeichnen, dass sie während der gesamten Dauer ihrer Teilnahme an der Studie auf alle Psychostimulanzien verzichten werden.

Nachdem festgestellt wurde, dass die Freiwilligen die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, erhalten die Teilnehmer Screening-Dosen von Kokain (0, 20, 40 mg, IV, so eingeschränkt, dass 20 mg 40 mg vorausgehen). Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Teilnehmer eine Änderung der Bewertung „hoch“ von mindestens 20 Punkten von vor bis nach der 40-mg-Dosis melden.

Die verbleibenden Teilnehmer werden randomisiert in die beiden Behandlungsgruppen (Placebo und Doxazosin 8 mg/d) eingeteilt. Doxazosin wird über 11 Tage auf die Zieldosis titriert, um Nebenwirkungen zu minimieren. Die Teilnehmer werden die Doxazosin-Titrationsphase der Studie ambulant abschließen, da bekannt ist, dass Doxazosin allein in Kombination mit Kokain sicher ist. Die Teilnehmer melden sich alle 4 Tage bei Research Commons. Der Titrationsplan ist in Tabelle 2 beigefügt.

Die Prüfärzte werden die Standard-Riboflavin-Kennzeichnung verwenden, um die Einhaltung der Behandlung während der gesamten Studie zu überwachen. Riboflavin (25 mg) wird mit der Studienmedikation eingekapselt und die Adhärenz wird durch Messung von Riboflavin im Urin mittels quantitativer Fluoreszenz überwacht 39,40. Da Riboflavin in vielen Vitaminpräparaten enthalten ist, spiegeln positive Riboflavintests möglicherweise nicht wirklich die Einhaltung der Studienmedikation wider. Um die Adhärenz zu bestätigen, fügen die Forscher den Doxazosin-Kapseln 15 mg Acetazolamid (ACZ) hinzu. ACZ wird in die Doxazosin-Studienmedikation vom Beginn der Studie bis zum 6. Tag aufgenommen, an dem Kapseln, die kein ACZ enthalten, ersetzt werden. Das Team wird den Urin mehrere Tage nach Tag 6 weiter überwachen, um zu charakterisieren, wie lange es dauert, bis ACZ nicht mehr nachweisbar ist.

Die Teilnehmer müssen an Tag 1 auf Kokain negativ getestet werden oder sie werden von der Studie ausgeschlossen, obwohl sie später wieder eintreten können, wenn die Ermittler zustimmen. Nach der Dosistitration beginnen die Prüfärzte mit der Behandlung mit den Zieldosen der Studienmedikation. Wie unten in Tabelle 3 (im Anhang) gezeigt, bleiben die Teilnehmer für die Dauer der Studie in ihrer ursprünglichen Doxazosin-Behandlungsgruppe (die beiden Gruppen sind aufgeführt, um diesen Punkt hervorzuheben). Die Teilnehmer absolvieren dreimal eine nicht bedingte Kokaindosierung und Kokainselbstverabreichung, einmal während der Behandlung mit jeder Modafinil-Dosis. Nicht bedingte Dosierung und Selbstverabreichung werden am selben Tag durchgeführt, wobei die nicht bedingte Dosierung morgens und die Selbstverabreichung nachmittags erfolgt. Eine Behandlungsreihenfolge ist dargestellt (0, 200, 300 mg/Tag), aber in der Praxis wird die Reihenfolge, in der die Teilnehmer die drei Modafinil-Dosen (Placebo, 200 mg/Tag und 300 mg/Tag) erhalten, randomisiert.

Die Teilnehmer werden für den größten Teil der Studie als ambulante Patienten weiterverfolgt. Sie melden sich etwa alle 4 Tage in der Klinik, wie in Tabelle 3 gezeigt, für die beobachtete Dosierung und Urintests zur Überwachung der Einhaltung. Die Teilnehmer müssen an den Tagen 1, 4, 9 und 14 Kokain-negativ getestet werden, um in der Studie zu bleiben. Dies geschieht, damit die Teilnehmer nicht mit unbekannten Mengen an Kokain in ihrem Körper in die Studie aufgenommen oder zu Forschungseinrichtungen zugelassen werden.

Die Teilnehmer nehmen täglich um 7:00 Uhr drei Kapseln ein. Die Kapseln enthalten je nach Randomisierungsgruppe und Modafinil-Dosis Placebo, Doxazosin 8 mg oder Modafinil 200 oder 300 mg. Am 4. Tag der Behandlung mit Studienmedikation werden sie in Forschungsgemeinschaften aufgenommen, um sicherzustellen, dass die Eingriffe am folgenden Tag unter ziemlich normalen Bedingungen stattfinden. Am 5. Tag der Behandlung mit der Studienmedikation erhalten sie nicht bedingte Kokaindosen und nehmen an Kokain-Selbstverabreichungssitzungen teil. Nach Abschluss dieser Studienaktivitäten wird Modafinil abgesetzt und es wird eine Modafinil-Auswaschphase von 4 Tagen geben, während der sie weiterhin ihre zugewiesene Doxazosin-Dosis einnehmen. Sie werden dann die Studienverfahren während der Behandlung mit ihrer nächsten zugewiesenen Modafinil-Dosis abschließen. Dies wird dreimal wiederholt, bis die Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben, einmal bei jeder Modafinil-Dosis. Wie oben erwähnt, bleiben die Teilnehmer während der gesamten Studie in ihrer ursprünglichen Doxazosin-Behandlungsgruppe und die Teilnehmer erhalten weiterhin ihre zugewiesene Doxazosin-Dosis.

Tägliche Aktivitäten für die Tage mit nicht-kontingenter Kokainverabreichung sind in Tabelle 4 gezeigt, und tägliche Aktivitäten für die Tage mit Kokain-Selbstverabreichung sind in Tabelle 5 gezeigt (siehe Abschnitt S für alle Tabellen). Unbedingte Kokaindosen (Placebo, 20, 40 mg, i.v.) werden in stündlichen Abständen in zufälliger Reihenfolge verabreicht. Am Folgetag finden zwei Selbstverwaltungssitzungen statt. In einer Sitzung sind Dosen von Placebo-Kochsalzlösung verfügbar und in einer anderen Sitzung sind Dosen von 20 mg Kokain verfügbar, wobei die Reihenfolge für alle Teilnehmer ausgeglichen ist. Zu Beginn jeder Sitzung erhalten die Teilnehmer eine Probe der in dieser Sitzung verfügbaren Droge, Kochsalzlösung oder Kokain. Sie treffen dann eine Reihe von 10 Entscheidungen zwischen dem Erhalt des in dieser Sitzung verfügbaren Medikaments und monetären Alternativen mit steigendem Wert. Der Wert der Geldoptionen steigt über die 10 Optionen: 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $. Die Auswahl erfolgt in 15-Minuten-Intervallen. Die Forscher haben zuvor festgestellt, dass diese Anordnung ein Wahlverhalten hervorruft, das die Größe der Verstärkungseffekte widerspiegelt und das empfindlich gegenüber pharmakologischer Manipulation ist.

Kriterien für das Zurückhalten von Kokain Kokain wird nicht verabreicht, wenn es Verhaltensmanifestationen von Kokaintoxizität gibt (Agitiertheit, Psychose, Unfähigkeit, mit Studienverfahren zu kooperieren), obwohl dies bei den in Laborstudien am Menschen verabreichten kleinen Dosen von Kokain nicht beobachtet wurde. Um sicherzustellen, dass die Probanden nicht durch Kokain gefährdet werden, muss der Ruhepuls unter 90 bpm liegen und der Blutdruck muss unter 150 mmHg systolisch und unter 90 mmHg diastolisch liegen.

Kriterien für den Teilnehmerabbruch:

1. Positiver Urin-Drogenscreen oder Atemtest, der auf den illegalen Konsum von missbrauchten Drogen hinweist, die nicht im Rahmen dieses Protokolls geliefert werden
2. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten
3. Übertriebenes Ansprechen auf Kokain (mindestens 5 Minuten systolischer Blutdruck größer als 180 mmHg, diastolischer Blutdruck größer als 120 mmHg oder Herzfrequenz größer als [(220 – Alter) × 0,85] bpm).

Kokainverabreichung und medizinische Überwachung Die Teilnehmer bleiben während der experimentellen Sitzungen sitzen, außer bei kurzen Besuchen der Toilette. Für die Dosierung von Kokain wird eine Infusion gelegt. An Tagen mit nicht bedingter Kokaindosierung wird der Arzt, nachdem er zunächst bestätigt hat, dass die Vitalfunktionen innerhalb der zulässigen Grenzen liegen, die Lösung durch langsamen IV-Schub verabreichen. Ein ACLS-zertifizierter Arzt wird ab 15 Minuten vor der Arzneimittelverabreichung bis mindestens 1 Stunde nach der Arzneimittelverabreichung anwesend sein. Der Arzt ist für mindestens 4 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung im Haus und per Pager erreichbar. Die Herzfrequenz wird 15 Minuten vor der Gabe von Kokain oder Placebo bis 1 Stunde nach der Gabe mittels kontinuierlichem EKG gemessen. Der Blutdruck wird in regelmäßigen Abständen von 15 Minuten vor der Bewertung der Kokain- oder Placebo-Dosierung bis 1 Stunde nach der Dosierung oder bis zum Erreichen der Ausgangswerte gemessen.

An Tagen mit ausgewählten Sitzungen wird eine Infusion gelegt und eine patientenkontrollierte Analgesiepumpe (PCA) wird je nach Sitzung mit Kochsalzlösung oder 20-mg-Kokaindosen gefüllt. Die Teilnehmer erhalten eine nicht kontingente Probedosis des in dieser Sitzung verfügbaren Medikaments. Die Teilnehmer haben dann 10 Möglichkeiten zu wählen, ob sie wiederholte Dosen des in dieser Sitzung verfügbaren Medikaments erhalten (das der Probedosis entspricht) oder monetäre Alternativen mit steigendem Wert (0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $). .05, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $). Die Auswahl beginnt 15 Minuten nach der Probendosis und nachfolgende Auswahlen sind in 15-Minuten-Intervallen verfügbar.

Die Gabe von Kokain wird bei Bedarf aufgrund erhöhter kardiovaskulärer Indizes auf der Grundlage der oben genannten Abbruchkriterien verzögert. Die Forscher wählten das Intervall von 15 Minuten zwischen den Dosen zur Verwendung in den Sitzungen zur Selbstverabreichung basierend auf veröffentlichten Daten aus, die zeigen, dass diese Anordnung sicher ist und interpretierbare Daten liefert 44. Die Herzfrequenz wird kontinuierlich überwacht und der Blutdruck wird vor der Einnahme in 15-Minuten-Intervallen bis 45 Minuten nach der letzten Kokaindosis gemessen. Der Arzt stoppt die Kokainverabreichung, wenn die Abbruchkriterien erfüllt sind.

Bewertungen Stoffverwendungsinventar (SUI). Dieses Instrument erhebt Daten zu Art, Häufigkeit und Menge der eingenommenen Medikamente sowie zu den Verabreichungswegen. Die Teilnehmer werden diese Maßnahme während des Screenings vor jeder der stationären Episoden absolvieren. DSM-IV-Diagnose. Der MINI wird während des ersten Screenings verabreicht und dient dazu, festzustellen, ob der Teilnehmer die DSM-IV-Kriterien für Drogenabhängigkeit erfüllt, und um schwerwiegende psychiatrische Störungen (z. B. affektive Störungen, Schizophrenie) auszuschließen. Daten von der SUI können verwendet werden, um die Fähigkeit des MINI zu erweitern, festzustellen, ob die Teilnehmer die Einschlusskriterien erfüllen. Beck-Depressionsinventar II (BDI-II). Der BDI-II ist der BDI der dritten Generation, der 1996 überarbeitet wurde und auf dem Original basiert. Das Instrument behält sein ursprüngliches Fragebogenformat mit 21 Punkten bei, das etwa 10 Minuten zum Ausfüllen benötigt. Dieser Indikator wird in den Studien verwendet, um die Stimmung der Teilnehmer während der Studie zu überwachen, was ihn auch zu einem Maß für die Sicherheit der Teilnehmer macht. Die Teilnehmer werden diese Maßnahme während des Screenings und täglich während der stationären Episoden durchführen. Visuelle Analogskalen (VAS). Subjektive Wirkungen von Kokain oder Placebo werden mit einem VAS gemessen, das aus einer durchgehenden 10-cm-Linie besteht, die von 0 bis 100 markiert ist. Die Teilnehmer müssen ihr Verlangen nach Drogen, Dysphorie und Euphorie auf einer Skala von 0 bis 100 bewerten. Zu den Bewertungen gehören „Hoch“, „Gute Wirkung“, „Schlechte Wirkung“, „Mag Droge“, „Mag keine Droge“, „Verlangen nach Kokain“, „Verwende wahrscheinlich Kokain, falls verfügbar“ und „Wünsche Kokain“.