Дополнительная комбинированная терапия кокаиновой зависимости

Во время сеанса скрининга участники предоставят буккальный мазок для генетического тестирования, поскольку предварительные данные показывают, что эффекты кокаина и доксазозина в значительной степени зависят от генотипа ADRA1A, поскольку лица с генотипом СС сильно реагируют как на кокаин, так и на доксазозин, тогда как лица с генотипом генотип CT - нет. Участники будут зачислены независимо от генотипа, хотя исследователи планируют ретроспективно исключить участников с редким генотипом ТТ.

Во время скрининга исследователи соберут демографические и медицинские истории участников, проведут медицинский осмотр и запишут ЭКГ. Обученный помощник будет управлять MINI для сбора диагностических данных. Исследователи возьмут кровь и общий анализ крови, а также комплексную метаболическую панель, включая электролиты, функциональные тесты печени (общий билирубин, АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза) и тесты функции почек (креатинин и мочевина мочевины).

Все кандидаты на участие в исследовании получат консультацию в рамках своего участия и будут проинформированы о том, что лечение от наркомании показано и доступно. Кандидаты, не участвующие в исследовании, получат соответствующую информацию о направлении на лечение. По завершении своего участия испытуемые снова будут уведомлены о том, что лечение показано и доступно, и им будет предоставлена ​​информация о направлении на лечение и помощь.

Общие процедуры Участники будут отчитываться перед исследовательским фондом три раза в неделю в течение 11-дневного периода титрования доксазозина. Им будет разрешено пропустить до 3 посещений, но они будут прекращены, если они пропустят более 3 посещений. Во время первоначального скринингового визита будут рассмотрены ограничения на употребление алкоголя, наркотиков и лекарств. Все субъекты должны будут подписать письменное заявление о том, что они будут воздерживаться от всех психостимуляторов в течение всего времени их участия в испытании.

После определения того, что добровольцы соответствуют критериям включения и исключения, участники получат скрининговые дозы кокаина (0, 20, 40 мг, внутривенно, ограниченные таким образом, чтобы 20 мг предшествовали 40 мг). Чтобы быть допущенными к участию в исследовании, участники должны сообщить об изменении рейтинга «высокий» не менее чем на 20 баллов по сравнению с периодом до приема дозы 40 мг.

Остальные участники будут рандомизированы в две группы лечения (плацебо и доксазозин 8 мг/сут). Доксазозин будет титроваться до целевой дозы в течение 11 дней, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Участники завершат фазу титрования доксазозина в амбулаторных условиях, поскольку известно, что доксазозин в отдельности безопасен в сочетании с кокаином. Участники будут отчитываться перед исследовательским сообществом каждые 4 дня. График титрования прилагается в таблице 2.

Исследователи будут использовать стандартную маркировку рибофлавина для контроля соблюдения режима лечения на протяжении всего исследования. Рибофлавин (25 мг) будет инкапсулирован с исследуемым препаратом, и его соблюдение будет контролироваться путем измерения рибофлавина в моче с использованием количественной флуоресценции 39,40. Поскольку рибофлавин содержится во многих витаминных препаратах, положительные тесты на рибофлавин могут не отражать приверженность лечению исследуемыми препаратами. Чтобы подтвердить приверженность, исследователи добавят 15 мг ацетазоламида (ACZ) в капсулы доксазозина. ACZ будет включен в состав исследуемого препарата доксазозина с начала исследования до 6-го дня, когда будут заменены капсулы, не содержащие ACZ. Команда будет продолжать мониторинг мочи в течение нескольких дней после 6-го дня, чтобы определить, сколько времени потребуется, чтобы ACZ стал неопределяемым.

Участники должны получить отрицательный результат на кокаин в первый день, иначе они будут исключены из исследования, хотя они могут вернуться позже, если исследователи согласятся. После титрования дозы исследователи начнут лечение целевыми дозами исследуемых препаратов. Как показано ниже в Таблице 3 (прилагается), участники остаются в своей исходной группе лечения доксазозином на протяжении всего исследования (две группы перечислены, чтобы подчеркнуть этот момент). Участники завершат независимую дозировку кокаина и процедуры самостоятельного введения кокаина три раза, один раз во время лечения с каждой дозой модафинила. Независимая дозировка и самостоятельный прием будут проводиться в один и тот же день, при этом независимая дозировка будет проводиться утром, а самостоятельная доза - во второй половине дня. Показан один порядок лечения (0, 200, 300 мг/сут), но на практике порядок, в котором участники получают три дозы модафинила (плацебо, 200 мг/сут и 300 мг/сут), будет случайным.

Участники будут наблюдаться амбулаторно на протяжении большей части исследования. Они сообщают в клинику примерно каждые 4 дня, как показано в Таблице 3, для наблюдаемого дозирования и анализа мочи для контроля приверженности. Участники должны получить отрицательный результат на кокаин в дни 1, 4, 9 и 14, чтобы остаться в исследовании. Это делается для того, чтобы участники не были зачислены в исследование или допущены к исследованиям с неизвестным количеством кокаина в организме.

Участники будут принимать по три капсулы ежедневно в 7:00 утра. Капсулы будут содержать плацебо, доксазозин 8 мг или модафинил 200 или 300 мг, в зависимости от группы рандомизации и дозы модафинила. На 4-й день лечения исследуемыми препаратами они будут допущены к исследовательскому общежитию, чтобы гарантировать, что процедуры на следующий день будут проходить в достаточно стандартных условиях. На 5-й день лечения исследуемыми препаратами они получат непредвиденные дозы кокаина и примут участие в сеансах самостоятельного приема кокаина. После завершения этих исследований прием модафинила будет прекращен, и будет период вымывания модафинила продолжительностью 4 дня, в течение которого они будут продолжать принимать назначенную им дозу доксазозина. Затем они завершат процедуры исследования во время лечения следующей назначенной дозой модафинила. Это будет повторяться до тех пор, пока участники не завершат исследование три раза, по одному разу на каждую дозу модафинила. Как отмечалось выше, участники остаются в своей исходной группе лечения доксазозином, и участники продолжают получать назначенную им дозу доксазозина на протяжении всего исследования.

Ежедневная активность в дни произвольного приема кокаина показана в Таблице 4, а ежедневная активность в дни самостоятельного приема кокаина показана в Таблице 5 (все таблицы см. в разделе S). Независимые дозы кокаина (плацебо, 20, 40 мг, внутривенно) будут вводиться с часовыми интервалами в случайном порядке. На следующий день будет два сеанса самоуправления. На одном сеансе будут доступны дозы плацебо солевого раствора, а на другом сеансе будут доступны дозы 20 мг кокаина в уравновешенном порядке между участниками. В начале каждого сеанса участники получат образец наркотика, доступного на этом сеансе, физиологического раствора или кокаина. Затем он сделает серию из 10 вариантов между получением лекарства, доступного в этом сеансе, и денежными альтернативами с возрастающей стоимостью. Ценность денежных вариантов будет увеличиваться по сравнению с 10 вариантами: 0,05 доллара, 0,05 доллара, 0,05 доллара, 0,05 доллара, 1 доллар, 4 доллара, 7 долларов, 10 долларов, 13 долларов, 16 долларов. Выбор будет происходить с интервалом в 15 минут. Исследователи ранее обнаружили, что такое расположение вызывает поведение выбора, которое отражает величину подкрепляющих эффектов и чувствительно к фармакологическим манипуляциям.

Критерии воздержания от кокаина Кокаин не будет вводиться, если имеются поведенческие проявления токсичности кокаина (ажитация, психоз, неспособность сотрудничать с процедурами исследования), хотя это не наблюдалось при введении малых доз кокаина в лабораторных исследованиях на людях. Чтобы гарантировать, что субъекты не будут подвергаться риску от кокаина, пульс в состоянии покоя должен быть менее 90 ударов в минуту, а артериальное давление должно быть менее 150 мм рт.ст. систолическое и менее 90 мм рт.ст. диастолическое.

Критерии исключения участника:

1. Положительный тест на наркотики в моче или дыхательный тест, свидетельствующие о незаконном употреблении наркотиков, вызывающих злоупотребление, которые не доставляются в рамках этого протокола.
2. Неспособность соблюдать процедуры исследования
3. Имеют преувеличенную реакцию на кокаин (5 минут или более систолического АД выше 180 мм рт. ст., диастолического АД выше 120 мм рт. ст. или частоты сердечных сокращений выше [(220 - возраст) × 0,85] ударов в минуту).

Прием кокаина и медицинское наблюдение. Во время экспериментальных сессий участники будут оставаться на своих местах, за исключением кратких посещений туалета. Для дозирования кокаина будет помещена капельница. В дни, предполагающие непредвиденное введение кокаина, после первого подтверждения того, что жизненные показатели находятся в допустимых пределах, врач вводит раствор путем медленного внутривенного введения. Сертифицированный ACLS врач будет присутствовать за 15 минут до введения препарата и по крайней мере через 1 час после приема препарата. Врач будет доступен в доме и на пейджере в течение как минимум 4 часов после приема препарата. Частота сердечных сокращений будет измеряться с помощью непрерывной ЭКГ за 15 минут до приема кокаина или плацебо до 1 часа после приема. Артериальное давление будет оцениваться с частыми интервалами от 15 минут до оценки дозировки кокаина или плацебо до 1 часа после дозирования или до тех пор, пока не будут достигнуты исходные уровни.

В дни, включающие выборочные сеансы, будет установлена ​​внутривенная инъекция, а помпа контролируемой пациентом анальгезии (PCA) будет загружена дозами физиологического раствора или 20 мг кокаина в зависимости от сеанса. Участники получат одну независимую дозу образца препарата, доступную на этом сеансе. Затем у участников будет 10 возможностей выбора между получением повторных доз препарата, доступных на этом сеансе (которые будут такими же, как и пробная доза), или получением денежных альтернатив с возрастающей стоимостью (0,05 доллара, 0,05 доллара, 0,05 доллара, 0,05 доллара США). 0,05, 1 доллар, 4 доллара, 7 долларов, 10 долларов, 13 долларов, 16 долларов). Выбор начнется через 15 минут после введения дозы образца, а последующие варианты будут доступны с 15-минутными интервалами.

При необходимости дозировка кокаина будет отложена из-за повышенных показателей сердечно-сосудистой системы на основании вышеуказанных критериев прекращения приема. Исследователи выбрали 15-минутный интервал между дозами для использования в сеансах самостоятельного введения на основании опубликованных данных, показывающих, что эта схема безопасна и дает интерпретируемые данные 44. Частота сердечных сокращений будет контролироваться непрерывно, а артериальное давление будет измеряться перед введением дозы с 15-минутными интервалами до 45 минут после последней дозы кокаина. Врач прекратит прием кокаина, если будут соблюдены критерии прекращения.

Инвентаризация употребления психоактивных веществ (SUI). Этот инструмент собирает данные о типе, частоте и количестве употребляемых наркотиков, а также о путях введения. Участники завершат это измерение во время скрининга перед каждым из стационарных эпизодов. Диагностика DSM-IV. MINI будет проводиться во время первоначального скрининга и служит для определения того, соответствует ли участник критериям наркозависимости DSM-IV, и для исключения каких-либо серьезных психических расстройств (например, аффективных расстройств, шизофрении). Данные из SUI можно использовать для увеличения способности MINI определять, соответствуют ли участники критериям включения. Инвентаризация депрессии Бека II (BDI-II). BDI-II - это BDI третьего поколения, переработанный в 1996 году и основанный на оригинале. Инструмент сохраняет исходный формат вопросника из 21 пункта, на заполнение которого требуется около 10 минут. Этот индикатор используется в испытаниях для контроля настроения участников во время исследования, что делает его также мерой безопасности участников. Участники будут выполнять эту меру во время скрининга и ежедневно во время стационарных эпизодов. Визуальные аналоговые шкалы (ВАШ). Субъективные эффекты кокаина или плацебо будут измеряться с помощью ВАШ, состоящей из непрерывной 10-сантиметровой линии, отмеченной от 0 до 100. Участники должны будут оценить свою тягу к наркотикам, дисфорию и эйфорию по шкале от 0 до 100. Рейтинги включают «высокий», «хороший эффект», «плохой эффект», «люблю наркотики», «не люблю наркотики», «жажду кокаина», «вероятно употребляет кокаин, если он доступен» и «желание кокаина».