Thérapie combinée complémentaire pour la dépendance à la cocaïne

Au cours d'une session de dépistage, les participants fourniront un écouvillon buccal pour les tests génétiques, car les données préliminaires montrent que les effets de la cocaïne et de la doxazosine sont impactés de manière significative par le génotype à ADRA1A, en ce que ceux avec le génotype CC répondent de manière robuste à la fois à la cocaïne et à la doxazosine alors que ceux avec pas le génotype CT. Les participants seront inscrits quel que soit leur génotype, bien que les chercheurs prévoient d'exclure rétrospectivement ceux qui ont le génotype TT rare.

Au cours de la sélection, les enquêteurs recueilleront les antécédents démographiques et médicaux des participants, procéderont à un examen physique et enregistreront un ECG. Un assistant qualifié administrera la MINI pour collecter les données de diagnostic. Les enquêteurs prélèveront du sang et pour CBC et un panel métabolique complet comprenant des électrolytes, des tests de la fonction hépatique (bilirubine totale, ALT, AST et phosphatase alcaline) et des tests de la fonction rénale (créatinine et BUN).

Tous les candidats à la participation à l'étude recevront des conseils dans le cadre de leur participation et seront informés que le traitement de la toxicomanie est indiqué et disponible. Les candidats ne participant pas à l'étude recevront des informations sur l'orientation du traitement, le cas échéant. À la fin de leur participation, les sujets de l'étude seront à nouveau informés que le traitement est indiqué et disponible, et recevront des informations et une assistance pour l'orientation vers le traitement.

Procédures générales Les participants feront rapport au Research Commons trois fois par semaine pendant la période de titrage de la doxazosine de 11 jours. Ils seront autorisés à manquer jusqu'à 3 visites mais seront interrompus s'ils manquent plus de 3 visites. Lors de la première visite de dépistage, les restrictions sur la consommation d'alcool, de drogues et de médicaments seront examinées. Tous les sujets devront signer une déclaration écrite indiquant qu'ils s'abstiendront de tout psychostimulant pendant toute la durée de leur participation à l'essai.

Après avoir déterminé que les volontaires répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion, les participants recevront des doses de dépistage de cocaïne (0, 20, 40 mg, IV, limitées de sorte que 20 mg précèdent 40 mg). Pour être retenus dans l'étude, les participants doivent signaler un changement d'évaluation « élevé » d'au moins 20 points entre avant et après la dose de 40 mg.

Les participants restants seront randomisés dans les deux groupes de traitement (placebo et doxazosine 8 mg/j). La doxazosine sera titrée jusqu'à la dose cible sur 11 jours afin de minimiser les effets secondaires. Les participants termineront la phase de titrage de la doxazosine de l'étude en tant que patients externes, car la doxazosine seule est connue pour être sûre lorsqu'elle est associée à la cocaïne. Les participants feront rapport à research commons tous les 4 jours. Le programme de titrage est joint dans le tableau 2.

Les chercheurs utiliseront l'étiquetage standard de la riboflavine pour surveiller l'observance du traitement tout au long de l'étude. La riboflavine (25 mg) sera encapsulée avec le médicament à l'étude et l'observance sera surveillée en mesurant la riboflavine dans l'urine à l'aide d'une fluorescence quantitative 39,40. Étant donné que la riboflavine est contenue dans de nombreuses préparations de vitamines, des tests de riboflavine positifs peuvent ne pas refléter véritablement l'adhésion au traitement médicamenteux de l'étude. Pour confirmer l'adhésion, les enquêteurs ajouteront 15 mg d'acétazolamide (ACZ) aux capsules de doxazosine. L'ACZ sera incluse dans le médicament à l'étude de la doxazosine du début de l'étude jusqu'au jour 6, date à laquelle les gélules ne contenant pas d'ACZ seront remplacées. L'équipe continuera à surveiller l'urine pendant plusieurs jours après le jour 6 pour caractériser le temps qu'il faut pour que l'ACZ devienne indétectable.

Les participants doivent tester la cocaïne négative le jour 1 ou ils seront interrompus de l'étude, bien qu'ils puissent réintégrer plus tard si les enquêteurs sont d'accord. Après la titration de la dose, les investigateurs initieront le traitement avec les doses cibles des médicaments à l'étude. Comme indiqué ci-dessous dans le tableau 3 (ci-joint), les participants restent dans leur groupe de traitement d'origine à la doxazosine pendant toute la durée de l'étude (les deux groupes sont répertoriés pour souligner ce point). Les participants suivront les procédures non contingentes de dosage de cocaïne et d'auto-administration de cocaïne trois fois, une fois pendant le traitement avec chaque dose de modafinil. Le dosage non contingent et l'auto-administration seront effectués le même jour, le dosage non contingent ayant lieu le matin et l'auto-administration l'après-midi. Un ordre de traitement est illustré (0, 200, 300 mg/j), mais en pratique l'ordre dans lequel les participants reçoivent les trois doses de modafinil (placebo, 200 mg/j et 300 mg/j) sera randomisé.

Les participants seront suivis en ambulatoire pendant la majeure partie de l'étude. Ils se présentent à la clinique environ tous les 4 jours, comme indiqué dans le tableau 3 pour le dosage observé et les tests d'urine pour la surveillance de l'observance. Les participants doivent être testés négatifs à la cocaïne les jours 1, 4, 9 et 14 pour rester dans l'étude. C'est pour que les participants ne soient pas inscrits à l'étude ou admis à la recherche commune avec des quantités inconnues de cocaïne dans leur corps.

Les participants prendront trois capsules par jour à 7h00. Les gélules contiendront un placebo, de la doxazosine 8 mg ou du modafinil 200 ou 300 mg, selon leur groupe de randomisation et la dose de modafinil. Le 4ème jour du traitement médicamenteux à l'étude, ils seront admis dans les locaux de la recherche pour s'assurer que les procédures du lendemain se déroulent dans des conditions assez standard. Le 5ème jour du traitement médicamenteux de l'étude, ils recevront des doses non contingentes de cocaïne et participeront à des séances d'auto-administration de cocaïne. Après avoir terminé ces activités d'étude, le modafinil sera interrompu et il y aura une période de sevrage du modafinil de 4 jours pendant laquelle ils continueront à prendre leur dose de doxazosine. Ils termineront ensuite les procédures d'étude pendant le traitement avec leur prochaine dose de modafinil attribuée. Cela sera répété jusqu'à ce que les participants aient terminé l'étude trois fois, une fois à chaque dose de modafinil. Comme indiqué ci-dessus, les participants restent dans leur groupe de traitement de doxazosine d'origine et les participants continuent de recevoir la dose de doxazosine qui leur a été attribuée tout au long de l'étude.

Les activités quotidiennes pour les jours de dosage de cocaïne non contingents sont présentées dans le tableau 4 et les activités quotidiennes pour les jours d'auto-administration de cocaïne sont présentées dans le tableau 5 (voir la section S pour tous les tableaux). Des doses non contingentes de cocaïne (placebo, 20, 40 mg, IV) seront administrées toutes les heures dans un ordre aléatoire. Le lendemain, il y aura deux séances d'auto-administration. Dans une session, des doses de solution saline placebo seront disponibles et dans une autre session, des doses de 20 mg de cocaïne seront disponibles avec l'ordre contrebalancé entre les participants. Au début de chaque session, les participants recevront un échantillon de la drogue disponible lors de cette session, une solution saline ou de la cocaïne. Ils feront ensuite une série de 10 choix entre recevoir le médicament disponible lors de cette séance et des alternatives monétaires de valeur croissante. La valeur des choix monétaires augmentera au fil des 10 choix : 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $. Les choix se produiront à des intervalles de 15 minutes. Les chercheurs ont précédemment découvert que cet arrangement produit un comportement de choix qui reflète l'ampleur des effets de renforcement et qui est sensible à la manipulation pharmacologique.

Critères de refus de cocaïne La cocaïne ne sera pas administrée s'il existe des manifestations comportementales de toxicité de la cocaïne (agitation, psychose, incapacité à coopérer avec les procédures de l'étude), bien que cela n'ait pas été observé avec les petites doses de cocaïne administrées dans les études en laboratoire sur l'homme. Pour s'assurer que les sujets ne seront pas à risque de cocaïne, le pouls au repos doit être inférieur à 90 bpm et la pression artérielle doit être inférieure à 150 mmHg systolique et inférieure à 90 mmHg diastolique.

Critères d'abandon d'un participant :

1. Dépistage de drogue dans l'urine ou test respiratoire positif indiquant l'utilisation illicite de drogues consommées non livrées dans le cadre de ce protocole
2. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude
3. Avoir une réponse exagérée à la cocaïne (5 min ou plus de TA systolique supérieure à 180 mmHg, TA diastolique supérieure à 120 mmHg ou fréquence cardiaque supérieure à [(220 - âge) × 0,85] bpm).

Administration de cocaïne et suivi médical Les participants resteront assis pendant les séances expérimentales, sauf pour de brèves visites aux toilettes. Un IV sera placé pour le dosage de la cocaïne. Les jours impliquant une dose de cocaïne non contingente, après avoir d'abord confirmé que les signes vitaux sont dans les limites autorisées, le médecin administrera la solution par injection IV lente. Un médecin certifié ACLS sera présent de 15 minutes avant l'administration du médicament jusqu'à au moins 1 heure après l'administration du médicament. Le médecin sera disponible à domicile et sur téléavertisseur pendant au moins 4 heures après l'administration du médicament. La fréquence cardiaque sera mesurée à l'aide d'un ECG continu de 15 minutes avant l'administration de cocaïne ou de placebo jusqu'à 1 heure après l'administration. La pression artérielle sera évaluée à intervalles fréquents à partir de 15 minutes avant l'évaluation de la dose de cocaïne ou de placebo pendant 1 heure après l'administration ou jusqu'à ce que les niveaux de base soient atteints.

Les jours impliquant des séances de choix, une IV sera placée et la pompe d'analgésie contrôlée par le patient (PCA) sera chargée avec des doses de solution saline ou de cocaïne de 20 mg en fonction de la séance. Les participants recevront une dose d'échantillon non contingente du médicament disponible cette session. Les participants auront alors 10 opportunités de choisir entre recevoir des doses répétées du médicament disponible cette session (qui seront les mêmes que la dose échantillon) ou recevoir des alternatives monétaires de valeur croissante (0,05 $, 0,05 $, 0,05 $, 0,05 $). 0,05, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $). Les choix commenceront 15 min après la dose d'échantillon et les choix suivants seront disponibles à des intervalles de 15 min.

Le dosage de la cocaïne sera retardé si nécessaire en raison d'indices cardiovasculaires élevés sur la base des critères d'arrêt ci-dessus. Les enquêteurs ont sélectionné l'intervalle inter-doses de 15 minutes à utiliser dans les séances d'auto-administration sur la base de données publiées montrant que cet arrangement est sûr et produit des données interprétables 44. La fréquence cardiaque sera surveillée en continu et la pression artérielle sera mesurée avant le dosage à des intervalles de 15 minutes jusqu'à 45 minutes après la dernière dose de cocaïne. Le médecin arrêtera l'administration de cocaïne si les critères d'arrêt sont remplis.

Évaluations Inventaire de la consommation de substances (SUI). Cet instrument recueille des données sur le type, la fréquence et les quantités de médicaments utilisés, ainsi que les voies d'administration. Les participants compléteront cette mesure lors du dépistage avant chacun des épisodes d'hospitalisation. Diagnostic DSM-IV. Le MINI sera administré lors du dépistage initial et sert à déterminer si le participant répond aux critères du DSM-IV pour la toxicomanie et à exclure tout trouble psychiatrique majeur (par exemple, troubles affectifs, schizophrénie). Les données du SUI peuvent être utilisées pour augmenter la capacité du MINI à déterminer si les participants répondent aux critères d'inclusion. Inventaire de dépression de Beck II (BDI-II). Le BDI-II est le BDI de troisième génération, révisé en 1996 et basé sur l'original. L'instrument conserve son format original de questionnaire de 21 points qui nécessite environ 10 minutes à remplir. Cet indicateur est utilisé dans les essais pour surveiller l'humeur des participants pendant l'étude, ce qui en fait également une mesure de la sécurité des participants. Les participants rempliront cette mesure lors du dépistage et quotidiennement pendant les épisodes d'hospitalisation. Échelles visuelles analogiques (EVA). Les effets subjectifs produits par la cocaïne ou le placebo seront mesurés à l'aide d'une EVA constituée d'une ligne continue de 10 cm graduée de 0 à 100. Les participants devront évaluer leur envie de drogue, leur dysphorie et leur euphorie sur une échelle de 0 à 100. Les cotes comprennent «Élevé», «Bons effets», «Mauvais effets», «J'aime la drogue», «Je n'aime pas la drogue», «Envie de cocaïne», «Probabilité d'utiliser de la cocaïne si disponible» et «Désir de cocaïne».