Terapia Combinada Complementar para Dependência de Cocaína

Durante uma sessão de triagem, os participantes fornecerão swab bucal para testes genéticos, pois dados preliminares mostram que os efeitos da cocaína e da doxazosina são afetados significativamente pelo genótipo ADRA1A, pois aqueles com o genótipo CC respondem fortemente à cocaína e à doxazosina, enquanto aqueles com o genótipo CT não. Os participantes serão inscritos independentemente do genótipo, embora os investigadores planejem excluir retrospectivamente aqueles com o raro genótipo TT.

Durante a triagem, os investigadores coletarão os históricos demográficos e médicos dos participantes, realizarão um exame físico e registrarão um ECG. Um assistente treinado administrará o MINI para coletar dados de diagnóstico. Os investigadores colherão sangue e para hemograma completo e um painel metabólico abrangente, incluindo eletrólitos, testes de função hepática (bilirrubina total, ALT, AST e fosfatase alcalina) e testes de função renal (creatinina e uréia).

Todos os candidatos à participação no estudo receberão aconselhamento como parte de sua participação e serão informados de que o tratamento para abuso de drogas é indicado e está disponível. Os candidatos que não participarem do estudo receberão informações de encaminhamento de tratamento conforme apropriado. Após a conclusão de sua participação, os participantes do estudo serão novamente avisados ​​de que o tratamento está indicado e disponível e receberão informações e assistência sobre encaminhamento de tratamento.

Procedimentos gerais Os participantes se apresentarão ao setor de pesquisa três vezes por semana durante o período de titulação de doxazosina de 11 dias. Eles poderão perder até 3 visitas, mas serão descontinuados se faltarem mais de 3 visitas. Na visita de triagem inicial, as restrições ao uso de álcool, drogas de abuso e medicamentos serão revisadas. Todos os indivíduos serão obrigados a assinar uma declaração por escrito de que se absterão de todos os psicoestimulantes durante a duração de sua participação no estudo.

Depois de determinar que os voluntários atendem aos critérios de inclusão e exclusão, os participantes receberão doses de triagem de cocaína (0, 20, 40 mg, IV, restritas de forma que 20 mg precedam 40 mg). Para serem mantidos no estudo, os participantes devem relatar uma mudança nas classificações de "alto" de pelo menos 20 pontos antes e depois da dose de 40 mg.

Os demais participantes serão randomizados em dois grupos de tratamento (placebo e doxazosina 8 mg/d). A doxazosina será titulada para a dose alvo ao longo de 11 dias para minimizar os efeitos colaterais. Os participantes completarão a fase de titulação da doxazosina do estudo como pacientes ambulatoriais porque a doxazosina sozinha é conhecida por ser segura quando combinada com cocaína. Os participantes se apresentarão ao research commons a cada 4 dias. O cronograma de titulação está anexado na Tabela 2.

Os investigadores usarão rotulagem padrão de riboflavina para monitorar a adesão ao tratamento ao longo do estudo. A riboflavina (25mg) será encapsulada com a medicação do estudo e a adesão será monitorada pela medição da riboflavina na urina usando fluorescência quantitativa 39,40. Como a riboflavina está contida em muitas preparações vitamínicas, os testes positivos de riboflavina podem não refletir verdadeiramente a adesão ao tratamento medicamentoso do estudo. Para confirmar a adesão, os investigadores adicionarão 15 mg de acetazolamida (ACZ) às cápsulas de doxazosina. A ACZ será incluída na medicação do estudo doxazosina desde o início do estudo até o dia 6, quando as cápsulas que não contêm ACZ serão substituídas. A equipe continuará monitorando a urina por vários dias após o dia 6 para caracterizar quanto tempo leva para o ACZ se tornar indetectável.

Os participantes devem testar negativo para cocaína no dia 1 ou serão descontinuados do estudo, embora possam reingressar mais tarde se os investigadores concordarem. Após a titulação da dose, os investigadores iniciarão o tratamento com as doses alvo dos medicamentos do estudo. Conforme mostrado abaixo na Tabela 3 (anexa), os participantes permanecem em seu grupo original de tratamento com doxazosina durante o estudo (os dois grupos estão listados para enfatizar este ponto). Os participantes completarão os procedimentos de dosagem não contingente de cocaína e de autoadministração de cocaína três vezes, uma vez durante o tratamento com cada dose de modafinil. A dosagem não contingente e a autoadministração serão feitas no mesmo dia, com a dosagem não contingente ocorrendo pela manhã e a autoadministração à tarde. Uma ordem de tratamento é ilustrada (0, 200, 300 mg/d), mas, na prática, a ordem em que os participantes recebem as três doses de modafinil (placebo, 200 mg/d e 300 mg/d) será randomizada.

Os participantes serão acompanhados como pacientes ambulatoriais durante a maior parte do estudo. Eles se reportam à clínica a cada 4 dias, conforme mostrado na Tabela 3, para dosagem observada e teste de urina para monitoramento da adesão. Os participantes devem testar negativo para cocaína nos dias 1, 4, 9 e 14 para permanecer no estudo. Isso é para que os participantes não sejam incluídos no estudo ou admitidos em áreas comuns de pesquisa com quantidades desconhecidas de cocaína em seus corpos.

Os participantes tomarão três cápsulas diariamente às 7:00 da manhã. As cápsulas conterão placebo, doxazosina 8 mg ou modafinil 200 ou 300 mg, dependendo do grupo de randomização e da dose de modafinil. No 4º dia de tratamento com a medicação do estudo, eles serão admitidos em pesquisa comum para garantir que os procedimentos no dia seguinte ocorram em condições razoavelmente padronizadas. No 5º dia de tratamento medicamentoso do estudo, eles receberão doses não contingentes de cocaína e participarão de sessões de auto-administração de cocaína. Depois de concluir essas atividades do estudo, o modafinil será descontinuado e haverá um período de eliminação do modafinil de 4 dias, durante o qual eles continuarão a tomar a dose designada de doxazosina. Eles então completarão os procedimentos do estudo durante o tratamento com a próxima dose de modafinil atribuída. Isso será repetido até que os participantes tenham concluído o estudo três vezes, uma vez a cada dose de modafinil. Conforme observado acima, os participantes permanecem em seu grupo original de tratamento com doxazosina e os participantes continuam a receber sua dose de doxazosina atribuída ao longo do estudo.

As atividades diárias para os dias de dosagem não contingente de cocaína são mostradas na Tabela 4 e as atividades diárias para os dias de autoadministração de cocaína são mostradas na Tabela 5 (consulte a seção S para todas as tabelas). Doses não contingentes de cocaína (placebo, 20, 40 mg, IV) serão administradas em intervalos de uma hora em ordem aleatória. No dia seguinte haverá duas sessões de auto-administração. Em uma sessão, as doses de solução salina placebo estarão disponíveis e, em outra sessão, as doses de 20 mg de cocaína estarão disponíveis com a ordem balanceada entre os participantes. No início de cada sessão os participantes receberão uma amostra da droga disponível naquela sessão, salina ou cocaína. O fará então uma série de 10 escolhas entre receber o medicamento disponível naquela sessão e alternativas monetárias de valor crescente. O valor das opções de dinheiro aumentará nas 10 opções: $ 0,05, $ 0,05, $ 0,05, $ 0,05, $ 1, $ 4, $ 7, $ 10, $ 13, $ 16. As escolhas ocorrerão em intervalos de 15 min. Os pesquisadores descobriram anteriormente que esse arranjo produz um comportamento de escolha que reflete a magnitude dos efeitos de reforço e que é sensível à manipulação farmacológica.

Critérios para Reter Cocaína A cocaína não será administrada se houver manifestações comportamentais de toxicidade por cocaína (agitação, psicose, incapacidade de cooperar com os procedimentos do estudo), embora isso não tenha sido observado com pequenas doses de cocaína administradas em estudos de laboratório em humanos. Para garantir que os indivíduos não corram risco de cocaína, o pulso em repouso deve ser inferior a 90 bpm e a pressão arterial deve ser inferior a 150 mmHg sistólica e inferior a 90 mmHg diastólica.

Critérios para Descontinuação do Participante:

1. Triagem positiva de drogas na urina ou teste respiratório indicando uso ilícito de drogas de abuso não fornecidas como parte deste protocolo
2. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo
3. Têm resposta exagerada à cocaína (5 min ou mais de PA sistólica maior que 180 mmHg, PA diastólica maior que 120 mmHg ou frequência cardíaca maior que [(220 - idade) × 0,85] bpm).

Administração de cocaína e monitoramento médico Os participantes permanecerão sentados durante as sessões experimentais, exceto por breves visitas ao banheiro. Um IV será colocado para dosagem de cocaína. Nos dias que envolvem dosagem não contingente de cocaína, após a primeira confirmação de que os sinais vitais estão dentro dos limites permitidos, o médico administrará a solução por injeção intravenosa lenta. Um médico certificado em ACLS estará presente 15 minutos antes da administração do medicamento até pelo menos 1 hora após a administração do medicamento. O médico estará disponível em casa e no pager por pelo menos 4 horas após a administração do medicamento. A frequência cardíaca será medida usando ECG contínuo de 15 min antes da dosagem de cocaína ou placebo até 1 hora após a dosagem. A pressão arterial será avaliada em intervalos frequentes de 15 minutos antes da avaliação da dosagem de cocaína ou placebo por 1 hora após a dosagem ou até que os níveis basais sejam atingidos.

Nos dias que envolvem sessões de escolha, um IV será colocado e a bomba de analgesia controlada pelo paciente (PCA) será carregada com soro fisiológico ou doses de 20mg de cocaína, dependendo da sessão. Os participantes receberão uma dose de amostra não contingente do medicamento disponível naquela sessão. Os participantes terão então 10 oportunidades para escolher entre receber doses repetidas do medicamento disponível naquela sessão (que será a mesma dose da amostra) ou receber alternativas monetárias de valor crescente ($.05, $.05, $.05, $ 0,05, $ 1, $ 4, $ 7, $ 10, $ 13, $ 16). As opções começarão 15 minutos após a dose da amostra e as opções subsequentes estarão disponíveis em intervalos de 15 minutos.

A dosagem de cocaína será adiada se necessário devido a índices cardiovasculares elevados com base nos critérios de parada acima. Os investigadores selecionaram o intervalo entre as doses de 15 minutos para uso nas sessões de autoadministração com base em dados publicados que mostram que esse arranjo é seguro e produz dados interpretáveis ​​44. A frequência cardíaca será monitorada continuamente e a pressão arterial será medida antes da dosagem em intervalos de 15 min até 45 min após a dose final de cocaína. O médico interromperá a administração de cocaína se os critérios de interrupção forem atendidos.

Avaliações Inventário de Uso de Substâncias (SUI). Este instrumento coleta dados sobre o tipo, frequência e quantidade de medicamentos utilizados, bem como as vias de administração. Os participantes completarão esta medida durante a triagem antes de cada um dos episódios de internação. Diagnóstico DSM-IV. O MINI será administrado durante a triagem inicial e serve para determinar se o participante atende aos critérios do DSM-IV para dependência de drogas e para descartar quaisquer transtornos psiquiátricos importantes (por exemplo, transtornos afetivos, esquizofrenia). Os dados do SUI podem ser usados ​​para aumentar a capacidade do MINI de determinar se os participantes atendem aos critérios de inclusão. Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II). O BDI-II é o BDI de terceira geração, revisado em 1996 e baseado no original. O instrumento mantém seu formato original de questionário de 21 itens, que requer aproximadamente 10 minutos para ser concluído. Este indicador é utilizado nas tentativas para monitorar o humor dos participantes durante o estudo, tornando-se também uma medida de segurança dos participantes. Os participantes completarão esta medida durante a triagem e diariamente durante os episódios de internação. Escalas Analógicas Visuais (EVA). Os efeitos subjetivos produzidos pela cocaína ou placebo serão medidos usando uma EVA composta por uma linha contínua de 10 cm marcada de 0 a 100. Os participantes serão solicitados a avaliar seu desejo por drogas, disforia e euforia em uma escala de 0 a 100. As classificações incluem "Alto", "Efeitos bons", "Efeitos ruins", "Gosta de drogas", "Não gosta de drogas", "Deseja cocaína", "Provavelmente usará cocaína se disponível" e "Deseja cocaína".