Uzupełniająca terapia skojarzona uzależnienia od kokainy

Podczas sesji przesiewowej uczestnicy zapewnią wymaz z policzka do badań genetycznych, ponieważ wstępne dane pokazują, że genotyp w ADRA1A znacząco wpływa na działanie kokainy i doksazosyny, ponieważ osoby z genotypem CC silnie reagują zarówno na kokainę, jak i doksazosynę, podczas gdy osoby z genotypem CC genotyp CT nie. Uczestnicy zostaną zapisani niezależnie od genotypu, chociaż badacze planują retrospektywnie wykluczyć osoby z rzadkim genotypem TT.

Podczas badań przesiewowych badacze zbiorą historię demograficzną i medyczną uczestników, przeprowadzą badanie fizykalne i zarejestrują EKG. Przeszkolony asystent będzie administrował MINI w celu zbierania danych diagnostycznych. Badacze pobiorą krew i morfologię krwi oraz kompleksowy panel metaboliczny, w tym elektrolity, testy czynności wątroby (bilirubina całkowita, ALT, AST i fosfataza alkaliczna) oraz testy czynności nerek (kreatynina i BUN).

Wszyscy kandydaci ubiegający się o udział w badaniu otrzymają poradnictwo w ramach swojego udziału i zostaną poinformowani, że leczenie uzależnienia od narkotyków jest wskazane i dostępne. Wnioskodawcy nieuczestniczący w badaniu otrzymają odpowiednie informacje dotyczące skierowania na leczenie. Po zakończeniu udziału uczestnicy badania zostaną ponownie poinformowani, że leczenie jest wskazane i dostępne oraz otrzymają informacje o skierowaniu na leczenie i pomoc.

Procedury ogólne Uczestnicy będą zgłaszać się do społeczności badawczej trzy razy w tygodniu podczas 11-dniowego okresu miareczkowania doksazosyny. Będą mogli opuścić maksymalnie 3 wizyty, ale zostaną przerwani, jeśli opuszczą więcej niż 3 wizyty. Podczas pierwszej wizyty przesiewowej zostaną omówione ograniczenia dotyczące spożywania alkoholu, narkotyków i leków. Wszyscy badani będą zobowiązani do podpisania pisemnego oświadczenia, że ​​przez cały czas udziału w badaniu powstrzymają się od wszelkich środków psychostymulujących.

Po ustaleniu, że ochotnicy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia, uczestnicy otrzymają przesiewowe dawki kokainy (0, 20, 40 mg, IV, ograniczone tak, że 20 mg poprzedza 40 mg). Aby pozostać w badaniu, uczestnicy muszą zgłosić zmianę w ocenach „wysoka” o co najmniej 20 punktów w porównaniu z dawką 40 mg przed i po dawce 40 mg.

Pozostali uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych (placebo i doksazosyna 8 mg/d). Doksazosyna będzie miareczkowana do dawki docelowej przez 11 dni, aby zminimalizować skutki uboczne. Uczestnicy zakończą fazę miareczkowania doksazosyny jako pacjenci ambulatoryjni, ponieważ wiadomo, że sama doksazosyna jest bezpieczna w połączeniu z kokainą. Uczestnicy będą zgłaszać się do research commons co 4 dni. Schemat miareczkowania przedstawiono w Tabeli 2.

Badacze będą stosować standardowe znakowanie ryboflawiną, aby monitorować przestrzeganie leczenia w trakcie badania. Ryboflawina (25 mg) zostanie umieszczona w kapsułkach z badanym lekiem, a przestrzeganie zaleceń będzie monitorowane poprzez pomiar ryboflawiny w moczu przy użyciu fluorescencji ilościowej 39,40. Ponieważ ryboflawina jest zawarta w wielu preparatach witaminowych, pozytywny wynik testu na obecność ryboflawiny może nie odzwierciedlać w pełni przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia badanym lekiem. Aby potwierdzić przestrzeganie zaleceń, badacze dodadzą 15 mg acetazolamidu (ACZ) do kapsułek doksazosyny. ACZ zostanie włączony do badanego leku doksazosyny od początku badania do dnia 6, kiedy zostaną zastąpione kapsułki niezawierające ACZ. Zespół będzie kontynuował monitorowanie moczu przez kilka dni po dniu 6, aby scharakteryzować, po jakim czasie ACZ stanie się niewykrywalny.

Uczestnicy muszą mieć negatywny wynik testu na obecność kokainy w dniu 1, w przeciwnym razie zostaną przerwani w badaniu, chociaż mogą ponownie wejść później, jeśli badacze wyrażą na to zgodę. Po dostosowaniu dawki badacze rozpoczną leczenie docelowymi dawkami badanych leków. Jak pokazano poniżej w Tabeli 3 (w załączeniu), uczestnicy pozostają w pierwotnej grupie leczonej doksazosyną przez czas trwania badania (obie grupy wymieniono w celu podkreślenia tego punktu). Uczestnicy przejdą procedury bezwarunkowego dawkowania kokainy i samodzielnego podawania kokainy trzy razy, raz podczas leczenia każdą dawką modafinilu. Dozowanie bezwarunkowe i samopodawanie nastąpi tego samego dnia, przy czym dozowanie bezwarunkowe nastąpi rano, a samopodawanie po południu. Zilustrowano jedną kolejność leczenia (0, 200, 300 mg/d), ale w praktyce kolejność, w jakiej uczestnicy otrzymują trzy dawki modafinilu (placebo, 200 mg/d i 300 mg/d) będzie losowa.

Przez większość badania uczestnicy będą obserwowani jako pacjenci ambulatoryjni. Zgłaszają się do kliniki mniej więcej co 4 dni, jak pokazano w Tabeli 3 w celu obserwowanego dawkowania i badania moczu w celu monitorowania przestrzegania zaleceń. Uczestnicy muszą mieć negatywny wynik testu kokainowego w dniach 1, 4, 9 i 14, aby pozostać w badaniu. Dzieje się tak, aby uczestnicy nie zostali włączeni do badania ani dopuszczeni do badania wspólnych zasobów z nieznanymi ilościami kokainy w ich ciałach.

Uczestnicy będą przyjmować trzy kapsułki dziennie o godzinie 7:00 rano. Kapsułki będą zawierać placebo, 8 mg doksazosyny lub 200 lub 300 mg modafinilu, w zależności od grupy randomizowanej i dawki modafinilu. Czwartego dnia leczenia badanymi lekami zostaną dopuszczeni do badań wspólnych, aby upewnić się, że procedury następnego dnia odbędą się w dość standardowych warunkach. W piątym dniu leczenia badanym lekiem otrzymają niewarunkowe dawki kokainy i wezmą udział w sesjach samodzielnego podawania kokainy. Po zakończeniu tych działań badawczych podawanie modafinilu zostanie przerwane i nastąpi 4-dniowy okres wypłukiwania modafinilu, podczas którego pacjenci będą nadal przyjmować przypisaną im dawkę doksazosyny. Następnie zakończą procedury badania podczas leczenia kolejną przypisaną im dawką modafinilu. Będzie to powtarzane, dopóki uczestnicy nie ukończą badania trzy razy, raz dla każdej dawki modafinilu. Jak wspomniano powyżej, uczestnicy pozostają w swojej pierwotnej grupie leczonej doksazosyną, a uczestnicy nadal otrzymują przydzieloną im dawkę doksazosyny przez cały czas trwania badania.

Codzienne czynności w dniach bezwarunkowego dawkowania kokainy przedstawiono w Tabeli 4, a codzienne czynności w dniach samodzielnego podawania kokainy przedstawiono w Tabeli 5 (patrz sekcja S dla wszystkich tabel). Niewarunkowe dawki kokainy (placebo, 20, 40 mg, IV) będą podawane w odstępach godzinowych w przypadkowej kolejności. Następnego dnia odbędą się dwie sesje samodzielnej administracji. Podczas jednej sesji dostępne będą dawki soli fizjologicznej placebo, a podczas innej sesji dostępne będą dawki 20 mg kokainy z równoważeniem kolejności wśród uczestników. Na początku każdej sesji uczestnicy otrzymają próbkę narkotyku dostępnego na danej sesji, soli fizjologicznej lub kokainy. Następnie dokona serii 10 wyborów między otrzymaniem leku dostępnego w tej sesji a alternatywnymi pieniędzmi o rosnącej wartości. Wartość wyborów pieniężnych wzrośnie w ciągu 10 opcji: 0,05 USD, 0,05 USD, 0,05 USD, 0,05 USD, 1 USD, 4 USD, 7 USD, 10 USD, 13 USD, 16 USD. Wybory będą pojawiać się w odstępach 15-minutowych. Badacze odkryli wcześniej, że ten układ powoduje zachowanie wyboru, które odzwierciedla wielkość efektów wzmacniających i które jest wrażliwe na manipulacje farmakologiczne.

Kryteria wstrzymania przyjmowania kokainy Kokainy nie podaje się, jeśli występują behawioralne objawy toksyczności kokainy (pobudzenie, psychoza, niezdolność do współpracy z procedurami badawczymi), chociaż nie zaobserwowano tego w przypadku małych dawek kokainy podawanych w badaniach laboratoryjnych na ludziach. Aby upewnić się, że badani nie będą narażeni na działanie kokainy, tętno spoczynkowe musi być mniejsze niż 90 uderzeń na minutę, a ciśnienie krwi musi być mniejsze niż 150 mmHg skurczowe i mniejsze niż 90 mmHg rozkurczowe.

Kryteria rezygnacji uczestnika:

1. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu lub test oddechowy wskazujący na nielegalne używanie nadużywanych narkotyków, który nie został dostarczony w ramach tego protokołu
2. Niezdolność do przestrzegania procedur badawczych
3. Mają przesadną reakcję na kokainę (5 min lub więcej skurczowego BP powyżej 180 mmHg, rozkurczowego BP powyżej 120 mmHg lub częstość akcji serca większa niż [(220 - wiek) × 0,85] uderzeń na minutę).

Podawanie kokainy i monitorowanie medyczne Uczestnicy będą siedzieć podczas sesji eksperymentalnych, z wyjątkiem krótkich wizyt w toalecie. IV zostanie umieszczony do dawkowania kokainy. W dni, w których dawkowanie kokainy nie jest warunkowe, po uprzednim potwierdzeniu, że parametry życiowe mieszczą się w dozwolonych granicach, lekarz poda roztwór powolnym wstrzyknięciem dożylnym. Lekarz z certyfikatem ACLS będzie obecny od 15 minut przed podaniem leku do co najmniej 1 godziny po podaniu leku. Lekarz będzie dostępny w domu i na pagerze przez co najmniej 4 godziny po podaniu leku. Tętno będzie mierzone za pomocą ciągłego EKG od 15 minut przed dawkowaniem kokainy lub placebo do 1 godziny po dawkowaniu. Ciśnienie krwi będzie oceniane w częstych odstępach czasu od 15 minut przed oceną dawkowania kokainy lub placebo przez 1 godzinę po podaniu lub do osiągnięcia poziomów wyjściowych.

W dni, w których odbywają się sesje wyboru, zostanie umieszczona kroplówka, a kontrolowana przez pacjenta pompa analgezyjna (PCA) zostanie załadowana solą fizjologiczną lub 20 mg kokainy w zależności od sesji. Uczestnicy otrzymają jedną niewarunkową próbną dawkę leku dostępnego podczas tej sesji. Uczestnicy będą mieli wtedy 10 możliwości wyboru między otrzymywaniem powtarzanych dawek leku dostępnych podczas tej sesji (które będą takie same jak dawka próbki) lub otrzymywaniem alternatyw pieniężnych o rosnącej wartości (0,05 USD, 0,05 USD, 0,05 USD, 0,05, 1 $, 4 $, 7 $, 10 $, 13 $, 16 $). Wybory rozpoczną się 15 minut po dawce próbki, a kolejne wybory będą dostępne w 15-minutowych odstępach.

Dawkowanie kokainy zostanie w razie potrzeby opóźnione z powodu podwyższonych wskaźników sercowo-naczyniowych w oparciu o powyższe kryteria zatrzymania. Badacze wybrali 15-minutową przerwę między dawkami do stosowania w sesjach samodzielnego podawania na podstawie opublikowanych danych wykazujących, że takie ustawienie jest bezpieczne i daje interpretowalne dane 44. Tętno będzie monitorowane w sposób ciągły, a ciśnienie krwi będzie mierzone przed podaniem dawki w 15-minutowych odstępach do 45 minut po ostatniej dawce kokainy. Lekarz przerwie podawanie kokainy, jeśli zostaną spełnione kryteria zatrzymania.

Oceny Inwentarz Zażycia Substancji (SUI). Narzędzie to gromadzi dane na temat rodzaju, częstotliwości i ilości stosowanych leków, a także dróg podania. Uczestnicy wypełnią ten środek podczas badania przesiewowego przed każdym z epizodów szpitalnych. Diagnoza DSM-IV. MINI będzie podawany podczas wstępnego badania przesiewowego i służy ustaleniu, czy uczestnik spełnia kryteria DSM-IV dotyczące uzależnienia od narkotyków oraz wykluczeniu poważnych zaburzeń psychicznych (np. zaburzeń afektywnych, schizofrenii). Dane z SUI można wykorzystać do zwiększenia zdolności MINI do określenia, czy uczestnicy spełniają kryteria włączenia. Inwentarz depresji Becka II (BDI-II). BDI-II to BDI trzeciej generacji, poprawiony w 1996 roku i oparty na oryginale. Instrument zachowuje swój oryginalny kwestionariusz składający się z 21 pozycji, którego wypełnienie zajmuje około 10 minut. Wskaźnik ten jest używany w badaniach do monitorowania nastroju uczestników podczas badania, co czyni go również miarą bezpieczeństwa uczestników. Uczestnicy będą wypełniać ten środek podczas badań przesiewowych i codziennie podczas epizodów szpitalnych. Wizualne skale analogowe (VAS). Subiektywne efekty wywołane przez kokainę lub placebo będą mierzone za pomocą VAS składającego się z ciągłej 10-centymetrowej linii oznaczonej od 0 do 100. Uczestnicy będą musieli ocenić głód narkotykowy, dysforię i euforię w skali od 0 do 100. Oceny obejmują „Wysokie”, „Dobre efekty”, „Złe efekty”, „Lubię narkotyki”, „Nie lubię narkotyków”, „Pragnie kokainy”, „Prawdopodobnie użyje kokainy, jeśli jest dostępna” i „Pożądanie kokainy”.