Kompletterande kombinationsterapi för kokainberoende

Under en screeningssession kommer deltagarna att tillhandahålla buckal svabb för genetisk testning, eftersom preliminära data visar att effekterna av kokain och doxazosin påverkas avsevärt av genotypen vid ADRA1A, genom att de med CC genotypen svarar robust på både kokain och doxazosin medan de med CT genotypen inte. Deltagare kommer att registreras oavsett genotyp, även om utredarna planerar att retrospektivt utesluta de med den sällsynta TT-genotypen.

Under screeningen kommer utredarna att samla in deltagarnas demografiska och medicinska historia, genomföra en fysisk undersökning och spela in ett EKG. En utbildad assistent kommer att administrera MINI för att samla in diagnostiska data. Utredarna kommer att ta blod och för CBC och en omfattande metabolisk panel inklusive elektrolyter, leverfunktionstester (totalt bilirubin, ALT, ASAT och alkaliskt fosfatas) och njurfunktionstester (kreatinin och BUN).

Alla sökande till studiedeltagande kommer att få rådgivning som en del av sitt deltagande och kommer att informeras om att behandling för drogmissbruk är indicerad och tillgänglig. Sökande som inte deltar i studien kommer att få behandlingshänvisningsinformation vid behov. När de har slutfört sitt deltagande kommer försökspersonerna åter att informeras om att behandling är indicerad och tillgänglig, och kommer att få behandlingsremissinformation och hjälp.

Allmänna rutiner Deltagarna kommer att rapportera till forskningsallmänna tre gånger i veckan under den 11 dagar långa doxazosin-titreringsperioden. De kommer att få missa upp till 3 besök men kommer att avbrytas om de missar mer än 3 besök. Vid det första screeningbesöket kommer restriktioner för användning av alkohol, missbruk av droger och mediciner att ses över. Alla försökspersoner kommer att behöva skriva under ett skriftligt uttalande om att de kommer att avstå från alla psykostimulerande medel under hela deras deltagande i försöket.

Efter att ha fastställt att frivilliga uppfyller kriterierna för inkludering och uteslutning, kommer deltagarna att få screeningdoser av kokain (0, 20, 40 mg, IV, begränsad så att 20 mg föregår 40 mg). För att behållas i studien måste deltagarna rapportera en förändring i betygen "hög" på minst 20 poäng från före till efter 40 mg-dosen.

Återstående deltagare kommer att randomiseras till de två behandlingsgrupperna (placebo och doxazosin 8 mg/d). Doxazosin kommer att titreras till måldosen under 11 dagar för att minimera biverkningar. Deltagarna kommer att slutföra doxazosin-titreringsfasen i studien som polikliniska patienter eftersom enbart doxazosin är känt för att vara säkert när det kombineras med kokain. Deltagarna kommer att rapportera till forskningsallmänna var 4:e dag. Titreringsschemat finns bifogat i tabell 2.

Utredarna kommer att använda standardmärkning av riboflavin för att övervaka behandlingsföljsamhet under hela studien. Riboflavin (25 mg) kommer att inkapslas med studiemedicinen och vidhäftningen kommer att övervakas genom att mäta riboflavin i urin med kvantitativ fluorescens 39,40. Eftersom riboflavin finns i många vitaminpreparat, kanske positiva riboflavintester inte riktigt återspeglar efterlevnaden av studiemedicinsk behandling. För att bekräfta efterlevnaden kommer utredarna att lägga till 15 mg acetazolamid (ACZ) till doxazosinkapslarna. ACZ kommer att inkluderas i doxazosinstudiemedicinen från studiens början till dag 6 då kapslar som inte innehåller ACZ kommer att ersättas. Teamet kommer att fortsätta att övervaka urin i flera dagar efter dag 6 för att karakterisera hur lång tid det tar för ACZ att bli oupptäckbar.

Deltagarna måste testa kokain negativt på dag 1 annars kommer de att avbrytas från studien, även om de kan komma in igen senare om utredarna är överens. Efter dostitrering kommer utredarna att inleda behandling med måldoserna av studieläkemedel. Som visas nedan i tabell 3 (bifogad) förblir deltagarna i sin ursprungliga doxazosinbehandlingsgrupp under hela studien (de två grupperna är listade för att betona denna punkt). Deltagarna kommer att genomföra icke-kontingent kokaindosering och självadministration av kokain tre gånger, en gång under behandlingen med varje dos av modafinil. Icke-kontingent dosering och självadministration kommer att göras samma dag, med icke-kontingent dosering på förmiddagen och självadministration på pm. En behandlingsordning illustreras (0, 200, 300 mg/d), men i praktiken kommer den ordning i vilken deltagarna får de tre modafinildoserna (placebo, 200 mg/d och 300 mg/d) att randomiseras.

Deltagarna kommer att följas som polikliniska patienter under större delen av studien. De rapporterar till kliniken ungefär var fjärde dag som visas i Tabell 3 för observerad dosering och urintestning för följsamhetsövervakning. Deltagarna måste testa kokainnegativt dag 1, 4, 9 och 14 för att förbli i studien. Detta för att deltagarna inte ska vara inskrivna i studien eller tas in på forskningsallmänningar med okända mängder kokain i kroppen.

Deltagarna kommer att ta tre kapslar dagligen kl. 07.00. Kapslarna kommer att innehålla placebo, doxazosin 8 mg eller modafinil 200 eller 300 mg, beroende på deras randomiseringsgrupp och modafinildos. På den fjärde dagen av studiens medicinbehandling kommer de att tas in på forskningsallmänna för att säkerställa att procedurer följande dag sker under ganska standardförhållanden. På den 5:e dagen av studiens medicinbehandling kommer de att få icke-kontingenta doser av kokain och delta i självadministrationssessioner för kokain. Efter att ha avslutat dessa studieaktiviteter kommer modafinil att avbrytas och det kommer att finnas en uttvättningsperiod för modafinil på 4 dagar under vilken tid de kommer att fortsätta att ta sin tilldelade doxazosin. De kommer sedan att slutföra studieprocedurerna under behandlingen med sin nästa tilldelade modafinildos. Detta kommer att upprepas tills deltagarna har slutfört studien tre gånger, en gång vid varje modafinildos. Som noterats ovan förblir deltagarna i sin ursprungliga doxazosinbehandlingsgrupp och deltagarna fortsätter att få sin tilldelade doxazosindos under hela studien.

Dagliga aktiviteter för de icke-kontingenta kokaindoseringsdagarna visas i tabell 4 och dagliga aktiviteter för självadministrationsdagarna för kokain visas i tabell 5 (se avsnitt S för alla tabeller). Icke-kontingenta doser av kokain (placebo, 20, 40 mg, IV) kommer att administreras med timintervall i slumpmässig ordning. Följande dag blir det två självadministrationstillfällen. I en session kommer doser av placebo-saltlösning att finnas tillgängliga och i en annan session kommer doser på 20 mg kokain att finnas tillgängliga med ordningen uppvägd mellan deltagarna. I början av varje session kommer deltagarna att få ett prov av drogen som är tillgänglig i den sessionen, koksaltlösning eller kokain. De kommer sedan att göra en serie av 10 val mellan att ta emot läkemedlet som är tillgängligt under den sessionen och monetära alternativ av ökande värde. Värdet på pengavalen kommer att öka över de 10 valen: $0,05, $0,05, $0,05, $0,05, $1, $4, $7, $10, $13, $16. Val kommer att ske med 15 minuters mellanrum. Utredarna har tidigare funnit att detta arrangemang ger ett valbeteende som återspeglar omfattningen av förstärkande effekter och som är känsligt för farmakologisk manipulation.

Kriterier för att hålla inne kokain Kokain kommer inte att administreras om det finns beteendemässiga manifestationer av kokaintoxicitet (agitation, psykos, oförmåga att samarbeta med studieprocedurer), även om detta inte har observerats med de små doser av kokain som administrerats i laboratoriestudier på människor. För att säkerställa att försökspersoner inte riskerar kokain måste vilopulsen vara mindre än 90 slag per minut och blodtrycket måste vara mindre än 150 mmHg systoliskt och mindre än 90 mmHg diastoliskt.

Kriterier för att deltagaren avbryter:

1. Positiv urindrogscreening eller utandningstest som indikerar olaglig användning av missbrukade droger som inte levereras som en del av detta protokoll
2. Oförmåga att följa studieprocedurer
3. Har ett överdrivet svar på kokain (5 min eller mer av systoliskt blodtryck större än 180 mmHg, diastoliskt tryck högre än 120 mmHg eller hjärtfrekvens högre än [(220 - ålder) × 0,85] slag per minut).

Kokainadministration och medicinsk övervakning Deltagarna kommer att sitta kvar under experimentsessionerna förutom korta besök på toaletten. En IV kommer att placeras för kokaindosering. På dagar som involverar icke-kontingent kokaindosering, efter att först ha bekräftat att vitala tecken är inom tillåtna gränser, kommer läkaren att administrera lösningen genom långsam IV-push. En ACLS-certifierad läkare kommer att vara närvarande från 15 minuter före läkemedelsadministrering till minst 1 timme efter läkemedelsadministrering. Läkaren kommer att vara tillgänglig i hemmet och på personsökaren i minst 4 timmar efter läkemedelsadministrering. Hjärtfrekvensen kommer att mätas med kontinuerligt EKG från 15 minuter före kokain- eller placebodosering till 1 timme efter dosering. Blodtrycket kommer att bedömas med frekventa intervall från 15 minuter före bedömning av kokain- eller placebodosering i 1 timme efter dosering eller tills baslinjenivåerna uppnåtts.

På dagar som involverar valsessioner kommer en IV att placeras och patientkontrollerad analgesi (PCA) pump kommer att laddas med koksaltlösning eller 20 mg kokain, beroende på sessionen. Deltagarna kommer att få en icke-kontingent provdos av läkemedlet som är tillgängligt den sessionen. Deltagarna kommer då att ha 10 möjligheter att välja mellan att få upprepade doser av läkemedlet som är tillgängligt den sessionen (vilket kommer att vara samma som provdosen) eller att få monetära alternativ av ökande värde ($0,05, $0,05, $0,05, $ .05, $1, $4, $7, $10, $13, $16). Val kommer att börja 15 minuter efter provdosen och efterföljande val kommer att vara tillgängliga med 15 minuters intervall.

Kokaindoseringen kommer att skjutas upp vid behov på grund av förhöjda kardiovaskulära index baserat på stoppkriterierna ovan. Utredarna valde 15 minuters mellandosintervall för användning i självadministrationssessionerna baserat på publicerade data som visar att detta arrangemang är säkert och ger tolkbara data 44. Hjärtfrekvensen kommer att övervakas kontinuerligt och blodtrycket kommer att mätas före dosering med 15 minuters intervall till 45 minuter efter den sista kokaindosen. Läkaren kommer att stoppa kokainadministrationen om stoppkriterierna är uppfyllda.

Bedömningar Substansanvändningsinventering (SUI). Detta instrument samlar in data om typ, frekvens och mängder av läkemedel som används, såväl som administreringsvägar. Deltagarna kommer att slutföra denna åtgärd under screening före varje slutenvårdsepisod. DSM-IV diagnos. MINI kommer att administreras under den första screeningen och tjänar till att avgöra om deltagaren uppfyller DSM-IV-kriterierna för drogberoende och för att utesluta alla större psykiatriska störningar (t.ex. affektiva störningar, schizofreni). Data från SUI kan användas för att öka MINI:s förmåga att avgöra om deltagarna uppfyller inklusionskriterierna. Beck Depression Inventory II (BDI-II). BDI-II är tredje generationens BDI, reviderad 1996 och baserad på originalet. Instrumentet behåller sitt ursprungliga frågeformulär med 21 artiklar som tar cirka 10 minuter att fylla i. Denna indikator används i försöken för att övervaka deltagarnas humör under studien, vilket gör den också till ett mått på deltagarnas säkerhet. Deltagarna kommer att slutföra denna åtgärd under screening och dagligen under slutenvårdsepisoder. Visual Analog Scales (VAS). Subjektiva effekter producerade av kokain eller placebo kommer att mätas med ett VAS som består av en kontinuerlig 10-cm linje markerad från 0 till 100. Deltagarna kommer att behöva betygsätta sitt drogbegär, dysfori och eufori på en skala från 0 till 100. Betygen inkluderar "Hög", "Bra effekter", "Dåliga effekter", "Gillar drog", "ogillar drog", "Crave Cocaine", "Sannolikt att använda kokain om tillgängligt" och "Desire Cocaine".