深吸气屏气作为局部晚期肺癌放疗的主要策略 (INHALE)

背景 肺癌仍然是癌症发病率和死亡率的主要原因。 在丹麦，男性发病率在过去 10 年中略有下降，但女性发病率持续上升。 男性 5 年的相对生存率仅为 11%，女性为 15%。 虽然手术是早期疾病的首选治疗方法，但放疗联合化疗是局部晚期不能手术的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者唯一具有治愈潜力的治疗方式。 不幸的是，总生存率仍然很低，局部区域疾病进展或复发很常见。 临床研究表明辐射剂量反应关系，表明更高的辐射剂量会改善局部控制。 然而，在最近的一项随机 III 期试验 RTOG0617 中，标准剂量 (60 Gy) 与高剂量 (74 Gy) 同步放化疗的总生存率在高剂量组中最低。 虽然毒性可能不是对 RTOG0617 阴性结果的唯一解释，但 74 Gy 组中高级别毒性发生率的增加肯定是一个主要问题：该试验进一步强调了目前对治疗相关毒性和机制的了解有限他们如何限制我们增加地方控制的尝试。

放疗相关的副作用很严重，但难以评估和量化。 CTC AE 是衡量不良事件的通用黄金标准工具。 然而，许多患者在放疗前有心脏和肺部相关的合并症，即使存在可靠的基线数据，也可能难以完全区分合并症和治疗相关的毒性。 肺炎的症状与放射学发现和肺功能下降的相关性很差。 辐射引起的心脏毒性在这组患者中存在争议，并且并未完全了解对放射治疗的所有生理反应。 在前瞻性试验中，高剂量放射治疗后严重甚至致命的毒性报告不足，很可能是因为毒性的机制和时间跨度与预期不同。 最近的一项回顾性研究 13 描述了治疗剂量与治疗后肺组织密度增加之间的正相关关系，这是通过连续随访 CT 扫描测量的。 与临床结果没有相关性。

总之，对辐射引起的肺毒性的了解仍然有限。 为了进行改善肺癌患者治疗结果的前瞻性试验，非常需要可靠的毒性测量。

在 DIBH 放射治疗中，患者在放射治疗计划成像和放射治疗实施期间屏住呼吸。 DIBH 导致深刻的解剖学变化：肿瘤运动最小化，心脏向下收缩，肺部膨胀，将健康人推离目标体积。 DIBH 现在是纵隔霍奇金淋巴瘤和乳腺癌患者的标准治疗方法。 这种技术简单、成本效益高，可以保护心脏和肺部，不会对其他健康器官或目标造成任何损害。 然而，肺部肿瘤是一个额外的挑战，因为它们是可移动的：必须可靠地评估它们的日常位置，以避免肿瘤剂量不足和健康肺部剂量过量研究人员最近对 17 名肺癌患者进行了初步研究，发现大多数在整个放射治疗过程中，患者能够每 20 秒保持几次连续的深吸气屏气。 未观察到 FEV1 值与进行 DIBH 的能力之间存在相关性。 17 名患者的 FEV1 范围为 1.2 - 3.2 升（预测值的 44-67%）。 患者计划在 DIBH 和自由呼吸下进行，但在自由呼吸下进行治疗。 DIBH 计划导致肺部剂量显着降低。 然而，之前观察到，对于一些选定的具有多个靶点的患者，DIBH 并不是最佳的治疗选择。 这突出了全面调查 DIBH 在肺癌患者中的潜在益处和缺点的重要性。

INHALE 的主要目的是研究提供安全和精确的 DIBH 肺癌放射治疗的可行性。 INHALE 的次要目标是研究 DIBH 肺癌放疗降低治疗毒性的潜力，并探索可靠且逻辑上可管理的毒性终点。

关键研究问题

1a. 肺癌患者在整个治疗过程中对 DIBH 的耐受性是否良好？

1b.在 DIBH 中能否将规定剂量准确且可重复地递送至靶标？

1c. DIBH 安全吗？

1. d.接受 INHALE 治疗的患者的总生存期和局部无进展生存期是多少？
2. 一种。 DIBH 是否对所有患者都有益？

2b. DIBH 的剂量学优势有多大？ 3a. 是否有可能以务实的方式测量肺癌患者的辐射引起的肺损伤 (RILD)？ 3b. 基于图像的措施可以用于毒性评估吗？

方法

INHALE 是一项主要的可行性研究。 它将基于前瞻性纳入 80 名局部晚期 NSCLC 患者进行 DIBH 治疗。 INHALE 可以包括所有转诊进行同步或序贯化放疗的 NSCLC 患者。 对于二次毒性研究问题，将使用 2009-2014 年约 350 名局部晚期 NSCLC 患者在自由呼吸下同时或序贯放化疗进行治疗的历史队列进行比较。

治疗计划 治疗计划的成像将根据当地和国家指南 (www.dolg.dk) 进行 添加 DIBH FDG PET/CT 和两次连续的 DIBH CT 扫描以测量连续 DIBH 的再现性。 DIBH FDG PET/CT 将在与常规 FDG PET/CT 相同的会话期间获得（无需额外使用 PET 示踪剂）。

视听呼吸训练将用于训练患者在舒适且可重复的吸气水平下屏住呼吸。 如果在 DIBH 中应用治疗，则在计划和治疗期间将使用视频护目镜。

不能依从 DIBH 治疗的患者将接受自由呼吸治疗，并登记为“不依从”。

对于所有患者，将使用容积调制弧治疗技术计算 DIBH 以及自由呼吸计划，并根据国家指南进行限制。 将选择对肺和心脏剂量最低的方案进行患者治疗。

治疗 采用传统自由呼吸技术治疗的患者将根据标准临床程序进行治疗，包括每天通过锥形束 CT (CBCT) 设置肿瘤位置。 使用 DIBH 技术治疗的患者将接受 DIBH CBCT，该技术需要连续进行 2-3 次 DIBH。 DIBH 治疗将在门控下进行。 如果患者在治疗过程中失去执行 DIBH 的能力，则将对剩余的治疗部分应用传统的自由呼吸计划，并将患者注册为不依从。

目标体积的每日位置将在 CBCT 上进行监测，以确保将规定的剂量精确地输送到目标。 如果治疗目标之间存在差异运动（即 原发肿瘤相对于淋巴结转移的空间分离的变化），这些图像将使我们能够决定是继续治疗还是重新扫描患者并相应地调整治疗计划。

随访 患者将根据国家指南进行随访，并增加补充肺功能测试。 此外，如果患者出现肺炎症状，即呼吸困难、咳嗽和中度发烧，将被要求联系该部门。 在每次对照访视时，药物、症状和入院情况都会被记录下来。 在随访期间，所有参与患者的所有心肺相关诊断都将被登记。 患者将被随访五年或直至死亡。

安全性 如果出现任何 4 级或 5 级毒性，将审查患者病史和治疗计划。 如果怀疑与治疗参数相关，将前瞻性地调整治疗限制。

统计 该研究主要是一项可行性研究，为此将主要使用描述性统计数据。 关于 DIBH 剂量学效益频率的分析，假设潜在效益率为 75%，基于二项式统计观察到的 95% 置信区间的宽度约为 64%-84%。 这是对 DIBH 获益率的足够准确的估计，可以启动 III 期试验并让其他中心参与前瞻性测试。

对于次要研究问题，测试了几个候选毒性终点，虽然该研究无法看出候选终点之间的差异，但为 III 期试验选择具有明显最佳区分能力的终点应该是最有效的策略（“选择获胜者”分析）。 然而，潜在的统计优势将与医疗优先权相平衡。 通过这种方式，将从数据中获得最多的知识，从而为该领域未来的研究制定有根据的假设奠定基础。

统计分析计划 将 DIBH 产生的毒性与历史队列进行比较，该队列包括 2009-2014 年在研究机构接受自由呼吸治疗的大约 350 名患者。

将生成预测 RILD 风险的 Cox 比例风险模型。 我们希望该模型涉及性能状态、吸烟状态、肿瘤大小和位置作为预测因子，但分析将基于使用向后消除的模型简化技术，可能由强制进入辅助。 生成的 Cox 模型将用于生成 RILD 曲线的预期自由度。 现在可以将预测的无 RILD 与观察到的试验患者的 Kaplan Meier 曲线进行比较。 然后可以提取 RILD 的相对风险（观察到的与预期的）。 Bootstrap 重采样或使用 SAS 软件的已发布方法将在预期结果曲线上获得置信带。

与历史队列的比较将作为“治疗意向”分析进行。 历史队列将在丹麦卫生委员会 (sagsnr. 3-3013-569/1/) 和丹麦数据保护局 (jour.nr. 30-1178)，由 Lotte Nygård 管理。

展望 预计 INHALE 中的一个或多个毒性终点将足以作为局部晚期 NSCLC 优化放射治疗 III 期试验的主要终点，使放射治疗协会能够获得使用新兴药物的确凿证据技术。

此外，DIHB 具有与其他新原则协同组合的潜力，例如 剂量绘画增强肿瘤的抗辐射区域，因为这种技术要求肿瘤运动最小，以便正确输送剂量。