Trattenimento del respiro inspiratorio profondo come strategia primaria per la radioterapia del cancro del polmone localmente avanzato (INHALE)

Sfondo Il cancro del polmone rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità per cancro. In Danimarca, l'incidenza ha mostrato una leggera, ma robusta diminuzione negli ultimi 10 anni nei maschi, ma l'incidenza nelle femmine continua ad aumentare. La sopravvivenza relativa a 5 anni è solo dell'11% per gli uomini e del 15% per le donne. Mentre la chirurgia è il trattamento di scelta nella malattia in stadio iniziale, la radioterapia combinata con la chemioterapia è l'unica modalità di trattamento con potenziale curativo nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato inoperabile. Sfortunatamente, la sopravvivenza globale rimane scarsa e la progressione della malattia loco-regionale o le recidive sono comuni. Studi clinici hanno indicato una relazione dose-risposta alle radiazioni, suggerendo che una dose di radiazioni più elevata migliorerebbe il controllo locale. Tuttavia, in un recente studio randomizzato di fase III RTOG0617, di chemio-radioterapia concomitante a dose standard (60 Gy) rispetto a quella ad alto dosaggio (74 Gy), la sopravvivenza globale è stata più bassa nel braccio ad alto dosaggio. Anche se la tossicità potrebbe non essere l'unica spiegazione del risultato negativo di RTOG0617, un aumento del tasso di tossicità di alto grado nel braccio 74 Gy è certamente motivo di grande preoccupazione: questo studio evidenzia inoltre la limitata attuale comprensione dei meccanismi di tossicità correlata al trattamento e come limitano i nostri tentativi di aumentare il controllo locale.

Gli effetti collaterali correlati alla radioterapia sono gravi, ma difficili da valutare e quantificare. CTC AE è lo strumento standard generale per la misurazione degli eventi avversi. Tuttavia, molti pazienti hanno comorbidità cardiache e polmonari prima della radioterapia e può essere difficile distinguere completamente la comorbidità e la tossicità correlata al trattamento, anche se esistono dati basali affidabili. La sintomatologia della polmonite è scarsamente correlata ai reperti radiologici e al declino della funzionalità polmonare. La tossicità cardiaca indotta da radiazioni è contestata in questo gruppo di pazienti e non tutte le risposte fisiologiche alla radioterapia sono completamente comprese. Le tossicità gravi o addirittura letali dopo la radioterapia ad alte dosi sono sottostimate negli studi prospettici, molto probabilmente perché i meccanismi e l'intervallo di tempo della tossicità erano diversi dal previsto. Un recente studio retrospettivo13 ha descritto una correlazione positiva tra la dose di trattamento somministrata e un aumento della densità del tessuto polmonare dopo il trattamento, misurato su scansioni TC di follow-up consecutive. Non è stata fatta alcuna correlazione con l'esito clinico.

In conclusione, la comprensione della tossicità polmonare indotta da radiazioni è ancora limitata. Misure affidabili di tossicità sono altamente giustificate al fine di eseguire studi prospettici che migliorino l'esito terapeutico dei pazienti con cancro del polmone.

Nella radioterapia DIBH, i pazienti trattengono il respiro durante l'imaging per la pianificazione della radioterapia e durante l'erogazione della radioterapia. Il DIBH si traduce in profondi cambiamenti anatomici: il movimento del tumore è ridotto al minimo, il cuore viene attirato verso il basso e i polmoni vengono gonfiati e spingono il sano lontano dal volume target. DIBH è ora il trattamento standard per i pazienti con linfoma di Hodgkin mediastinico e carcinoma mammario. Questa tecnica è semplice, economica e risparmia cuore e polmoni senza alcun danno per altri organi sani o per il bersaglio. Tuttavia, i tumori polmonari rappresentano un'ulteriore sfida in quanto sono mobili: la loro posizione quotidiana deve essere valutata in modo affidabile per evitare il sottodosaggio del tumore e il sovradosaggio del polmone sano. i pazienti sono stati in grado di mantenere diverse inspirazioni profonde consecutive trattenute ogni 20 secondi per tutto il corso della radioterapia. Non è stata osservata alcuna correlazione tra il valore FEV1 e la capacità di eseguire DIBH. L'intervallo di FEV1 per i 17 pazienti era di 1,2 - 3,2 litri (44-67% del valore previsto). I pazienti sono stati pianificati sia in DIBH che in respirazione libera, ma trattati in respirazione libera. I piani DIBH hanno comportato una dose polmonare significativamente inferiore. Tuttavia, in precedenza è stato osservato che per alcuni pazienti selezionati con bersagli multipli, DIBH non è la migliore opzione terapeutica. Ciò evidenzia l'importanza di un'indagine completa sui potenziali benefici e svantaggi del DIBH nei pazienti con carcinoma polmonare.

Lo scopo principale di INHALE è studiare la fattibilità di fornire una radioterapia sicura e precisa per il cancro del polmone DIBH. Gli obiettivi secondari di INHALE sono studiare il potenziale della radioterapia del cancro del polmone DIBH per ridurre la tossicità del trattamento ed esplorare endpoint di tossicità affidabili e gestibili dal punto di vista logistico.

Domande chiave della ricerca

1a. Il DIBH è ben tollerato dai pazienti con carcinoma polmonare durante il trattamento?

1b. La dose prescritta può essere erogata in modo accurato e riproducibile al target in DIBH?

1c. DIBH è sicuro?

1. d. Qual è la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione locale per i pazienti trattati in INHALE?
2. un. Il DIBH è dosimetricamente vantaggioso per tutti i pazienti?

2b. Qual è l'entità del beneficio dosimetrico del DIBH? 3a. È possibile misurare in modo pragmatico il danno polmonare indotto da radiazioni (RILD) nei pazienti affetti da cancro del polmone? 3b. Le misure basate su immagini possono essere utilizzate per la valutazione della tossicità?

Metodi

INHALE è principalmente uno studio di fattibilità. Si baserà sull'inclusione prospettica di 80 pazienti con NSCLC localmente avanzato per il trattamento del DIBH. Tutti i pazienti con NSCLC inviati per chemio-radioterapia concomitante o sequenziale possono essere inclusi in INHALE. Per le domande di ricerca sulla tossicità secondaria, verrà utilizzata per il confronto una coorte storica di circa 350 pazienti con NSCLC localmente avanzato trattati con chemio-radioterapia concomitante o sequenziale in respirazione libera dal 2009 al 2014.

Pianificazione del trattamento L'imaging per la pianificazione del trattamento sarà eseguito secondo le linee guida locali e nazionali (www.dolg.dk) con l'aggiunta di un DIBH FDG PET/CT e due scansioni consecutive DIBH CT per misurare la riproducibilità dei DIBH consecutivi. Il DIBH FDG PET/CT verrà acquisito durante la stessa sessione del convenzionale FDG PET/CT (senza uso aggiuntivo di tracciante PET).

Il coaching respiratorio audiovisivo verrà applicato per addestrare i pazienti a trattenere il respiro a un livello di inspirazione confortevole e riproducibile. Gli occhiali video verranno utilizzati durante la pianificazione e durante il trattamento, se il trattamento viene applicato in DIBH.

I pazienti che non possono aderire al trattamento in DIBH saranno trattati in respirazione libera e registrati come "non conformi".

Per tutti i pazienti verrà calcolato un DIBH e un piano di respirazione libera utilizzando la tecnica dell'arcoterapia volumetrica modulata, con vincoli secondo le linee guida nazionali. Verrà scelto il piano con le dosi più basse per il polmone e il cuore per il trattamento del paziente.

Trattamento I pazienti trattati con la tecnica convenzionale di respirazione libera saranno trattati secondo le procedure cliniche standard, inclusa l'impostazione giornaliera della posizione del tumore mediante TC a fascio conico (CBCT). I pazienti trattati con tecnica DIBH saranno preparati con DIBH CBCT, una tecnica che richiede 2-3 DIBH consecutivi. Il trattamento DIBH verrà consegnato recintato. Nel caso in cui un paziente perda la capacità di eseguire DIBH durante il ciclo di trattamento, verrà applicato il piano convenzionale di respirazione libera per le restanti frazioni di trattamento e il paziente verrà registrato come non conforme.

La posizione giornaliera del volume target sarà monitorata sulla CBCT, assicurando l'erogazione precisa della dose prescritta al/ai target. In caso di movimento differenziale tra i bersagli del trattamento (ad es. cambiamento nella separazione spaziale del tumore primario rispetto alle metastasi linfonodali), queste immagini ci permetteranno di decidere se procedere con il trattamento o ripetere la scansione del paziente e adattare di conseguenza il piano di trattamento.

Follow-up I pazienti saranno seguiti secondo le linee guida nazionali con l'aggiunta di test di funzionalità polmonare supplementari. Inoltre, i pazienti saranno invitati a contattare il reparto in caso di sintomi di polmonite, ovvero dispnea, tosse e febbre moderata. Ad ogni visita di controllo verranno registrati farmaci, sintomi e ricoveri ospedalieri. Tutte le diagnosi correlate al cuore e ai polmoni saranno registrate per tutti i pazienti partecipanti durante il periodo di follow-up. I pazienti saranno seguiti per cinque anni o fino alla morte.

Sicurezza In caso di qualsiasi tossicità di grado 4 o 5, la storia del paziente e i piani di trattamento saranno rivisti. Se si sospetta un'associazione con i parametri di trattamento, i vincoli di trattamento verranno adeguati in modo prospettico.

Statistiche Lo studio è principalmente uno studio di fattibilità e per questo saranno impiegate principalmente statistiche descrittive. Per quanto riguarda l'analisi della frequenza del beneficio dosimetrico del DIBH, assumendo un tasso di beneficio sottostante del 75%, l'ampiezza dell'intervallo di confidenza del 95% osservato sulla base delle statistiche binomiali è di circa il 64%-84%. Questa è una stima sufficientemente accurata del tasso di beneficio dal DIBH per avviare uno studio di fase III e coinvolgere altri centri in test prospettici.

Per le domande di ricerca secondarie vengono testati diversi endpoint di tossicità candidati e, sebbene lo studio non sia in grado di vedere una differenza tra gli endpoint candidati, la scelta dell'endpoint con l'apparente miglior potere discriminatorio per uno studio di fase III dovrebbe essere la strategia più efficace (analisi "scegli il vincitore"). Tuttavia, il potenziale vantaggio statistico sarà bilanciato con una priorità medica. In questo modo si otterrà un massimo di conoscenza dai dati che consentirà la base per formulare ipotesi ben fondate per futuri studi in questo campo.

Piano di analisi statistica La tossicità risultante da DIBH sarà confrontata con una coorte storica che comprende circa 350 pazienti trattati dal 2009 al 2014 in respirazione libera presso l'istituto dei ricercatori.

Verrà generato un modello di rischi proporzionali di Cox che prevede il rischio di RILD. Ci aspettiamo che il modello includa lo stato delle prestazioni, l'abitudine al fumo, la dimensione del tumore e la posizione come predittori, ma l'analisi si baserà su una tecnica di riduzione del modello che utilizza l'eliminazione all'indietro, possibilmente assistita dall'ingresso forzato. Il modello di Cox risultante verrà utilizzato per generare la libertà prevista dalle curve RILD. La prevista libertà da RILD può ora essere confrontata con la curva di Kaplan Meier osservata per i pazienti dello studio. È quindi possibile estrarre il rischio relativo di RILD (osservato rispetto a quello atteso). Il ricampionamento bootstrap o un metodo pubblicato utilizzando il software SAS otterrà bande di confidenza sulla curva dei risultati previsti.

Il confronto con la coorte storica sarà effettuato sia come analisi “intention to treat”. La coorte storica sarà individuata in un database raccolto in un progetto già approvato dal Danish Board of Health (sagsnr. 3-3013-569/1/) e l'Agenzia danese per la protezione dei dati (jour.nr. 30-1178) e amministrato da Lotte Nygård.

Prospettive Si prevede che uno o più degli endpoint di tossicità in INHALE saranno sufficientemente solidi da fungere da endpoint primario per uno studio di fase III di radioterapia ottimizzata per NSCLC localmente avanzato, consentendo alla società di radioterapia di ottenere solide prove per l'uso di emergenti tecnologie.

Inoltre, DIHB detiene il potenziale per la combinazione sinergica con altri nuovi principi, ad es. dose painting con boost alle aree radioresistenti del tumore, poiché questa tecnica richiede che il movimento del tumore sia minimo per poter erogare correttamente la dose.