국부적으로 진행된 폐암 방사선 치료를 위한 기본 전략으로 깊은 영감 호흡 유지 (INHALE)

배경 폐암은 암 이환율과 사망률의 주요 원인으로 남아 있습니다. 덴마크에서는 지난 10년 동안 남성의 발병률이 경미하지만 크게 감소했지만 여성의 발병률은 계속 증가하고 있습니다. 5년의 상대적 생존율은 남성의 경우 11%, 여성의 경우 15%에 불과합니다. 수술은 초기 단계의 질병에서 선택할 수 있는 치료법이지만, 화학 요법과 결합된 방사선 요법은 국부적으로 진행된 수술 불가능한 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에서 치유 가능성이 있는 유일한 치료법입니다. 불행하게도 전체 생존율은 여전히 ​​낮고 국부적 질병의 진행 또는 재발이 흔합니다. 임상 연구는 방사선 선량 반응 관계를 나타냈으며, 더 높은 방사선 선량이 국소 제어를 향상시킬 것이라고 제안했습니다. 그러나 최근 무작위배정 3상 시험 RTOG0617에서 표준 용량(60Gy) 대 고용량(74Gy) 병용 화학 방사선 요법의 전체 생존율은 고용량 부문에서 가장 낮았습니다. 독성이 RTOG0617의 부정적인 결과에 대한 유일한 설명은 아닐 수 있지만 74Gy 팔에서 높은 등급 독성의 증가율이 확실히 주요 관심사입니다. 지역 통제를 강화하려는 우리의 시도를 제한하는 방법.

방사선 요법 관련 부작용은 심각하지만 평가 및 정량화하기 어렵습니다. CTC AE는 부작용을 측정하기 위한 일반적인 황금 표준 도구입니다. 그러나 많은 환자들이 방사선 치료 전에 심장 및 폐 관련 동반이환을 가지고 있어 신뢰할 수 있는 기준 데이터가 있더라도 동반이환과 치료 관련 독성을 완전히 구별하기 어려울 수 있습니다. 폐렴의 증상은 방사선 소견 및 폐 기능 저하와 관련이 적습니다. 방사선 유발 심장 독성은 이 환자 그룹에서 논쟁의 여지가 있으며 방사선 요법에 대한 모든 생리적 반응이 완전히 이해되는 것은 아닙니다. 고용량 방사선 요법 후 심각하거나 심지어 치명적인 독성은 전향적 시험에서 과소 보고되며, 독성의 메커니즘과 기간이 예상과 다르기 때문일 가능성이 큽니다. 최근의 후향적 연구13는 전달된 치료 용량과 치료 후 폐 조직 밀도의 증가 사이의 양의 상관관계를 설명했으며, 이는 연속 추적 CT 스캔에서 측정되었습니다. 임상 결과와의 상관관계는 없었습니다.

결론적으로 방사선 유발 폐 독성에 대한 이해는 여전히 제한적입니다. 폐암 환자의 치료 결과를 개선하는 전향적 시험을 수행하기 위해서는 신뢰할 수 있는 독성 측정이 매우 필요합니다.

DIBH 방사선 치료에서 환자는 방사선 치료 계획을 위해 영상을 촬영하는 동안과 방사선 치료를 시행하는 동안 숨을 참습니다. DIBH는 심오한 해부학적 변화를 가져옵니다. 종양 움직임이 최소화되고 심장이 아래로 당겨지고 폐가 부풀어 오르고 건강한 사람을 목표 볼륨에서 밀어냅니다. DIBH는 이제 종격동 Hodgkin 림프종 및 유방암 환자를 위한 표준 치료법입니다. 이 기술은 간단하고 비용 효율적이며 다른 건강한 기관이나 대상에 해를 끼치지 않고 심장과 폐를 보호합니다. 그러나 폐 종양은 움직일 수 있기 때문에 추가적인 문제를 나타냅니다. 종양에 대한 과소 투여와 건강한 폐에 대한 과다 투여를 피하기 위해 일일 위치를 안정적으로 평가해야 합니다. 연구자들은 최근 17명의 폐암 환자를 대상으로 예비 연구를 수행했으며 환자들은 방사선 치료를 받는 동안 매 20초마다 몇 번 연속으로 심호흡을 유지할 수 있었습니다. FEV1 값과 DIBH 수행 능력 사이에는 상관관계가 관찰되지 않았습니다. 17명의 환자에 대한 FEV1의 범위는 1.2~3.2리터(예상치의 44~67%)였다. 환자는 DIBH와 자유 호흡 모두에서 계획되었지만 자유 호흡으로 치료되었습니다. DIBH 계획은 상당히 낮은 폐 선량을 초래했습니다. 그러나 이전에는 여러 대상을 가진 일부 선택된 환자의 경우 DIBH가 최선의 치료 옵션이 아닌 것으로 관찰되었습니다. 이는 폐암 환자에서 DIBH의 잠재적 이점과 단점에 대한 전체 조사의 중요성을 강조합니다.

INHALE의 주요 목표는 안전하고 정확한 DIBH 폐암 방사선 요법을 제공할 가능성을 조사하는 것입니다. INHALE의 2차 목표는 DIBH 폐암 방사선 요법의 가능성을 조사하여 치료 독성을 줄이고 신뢰할 수 있고 논리적으로 관리 가능한 독성 종점을 탐색하는 것입니다.

주요 연구 질문

1a. DIBH는 치료 기간 동안 폐암 환자가 잘 견딜 수 있습니까?

1b. DIBH에서 처방된 선량이 정확하고 재현 가능하게 표적에 전달될 수 있습니까?

1c. DIBH는 안전한가요?

1. 디. INHALE 치료를 받은 환자의 전체 생존율과 국소 무진행 생존율은 얼마입니까?
2. ㅏ. DIBH는 모든 환자에게 선량계측적으로 유익한가?

2b. DIBH의 선량 측정 이점은 어느 정도입니까? 3a. 실용적인 방법으로 폐암 환자의 방사선 유발 폐 손상(RILD)을 측정하는 것이 가능합니까? 3b. 이미지 기반 측정을 독성 평가에 사용할 수 있습니까?

행동 양식

INHALE은 기본 타당성 조사입니다. 이는 DIBH 치료를 위해 국소적으로 진행된 NSCLC 환자 80명을 전향적으로 포함하는 것을 기반으로 합니다. 병용 또는 순차적 화학-방사선 요법을 의뢰받은 모든 NSCLC 환자는 INHALE에 포함될 수 있습니다. 2차 독성 연구 질문의 경우, 2009년부터 2014년까지 자유 호흡에서 병용 또는 순차적 화학 방사선 요법으로 치료받은 국소 진행성 NSCLC 환자 약 350명의 과거 코호트가 비교를 위해 사용될 것입니다.

치료 계획 치료 계획을 위한 이미징은 지역 및 국가 지침(www.dolg.dk)에 따라 수행됩니다. 연속 DIBH의 재현성을 측정하기 위해 DIBH FDG PET/CT 및 두 개의 연속 DIBH CT 스캔을 추가했습니다. DIBH FDG PET/CT는 기존 FDG PET/CT와 동일한 세션에서 획득됩니다(PET 추적기를 추가로 사용하지 않음).

편안하고 재현 가능한 흡기 수준에서 환자가 숨을 참도록 훈련하기 위해 시청각 호흡 코칭이 적용됩니다. 비디오 고글은 DIBH에서 치료가 적용되는 경우 계획 및 치료 중에 사용됩니다.

DIBH에서 치료를 준수할 수 없는 환자는 자유 호흡으로 치료하고 "비준수"로 등록합니다.

모든 환자에 대해 DIBH 및 무료 호흡 계획은 국가 지침에 따른 제약 조건과 함께 용적 조절 아크 치료 기술을 사용하여 계산됩니다. 폐와 심장에 대한 선량이 가장 낮은 계획이 환자 치료를 위해 선택됩니다.

치료 기존의 자유 호흡 기술로 치료받은 환자는 콘 빔 CT(CBCT)로 종양 위치를 매일 설정하는 것을 포함하여 표준 임상 절차에 따라 치료됩니다. DIBH 기술로 치료받은 환자는 2~3회 연속 DIBH가 필요한 기술인 DIBH CBCT로 설정됩니다. DIBH 치료는 게이팅 방식으로 제공됩니다. 환자가 치료 과정 중에 DIBH 수행 능력을 상실한 경우, 나머지 치료 분획에 대해 기존의 자유 호흡 계획이 적용되고 환자는 비준수로 등록됩니다.

표적 체적의 일일 위치는 CBCT에서 모니터링되어 처방된 선량이 표적에 정확하게 전달되도록 합니다. 치료 대상(즉, 림프절 전이에 대한 원발성 종양의 공간적 분리의 변화) 이러한 이미지를 통해 치료를 진행할지 아니면 환자를 다시 스캔하고 그에 따라 치료 계획을 조정할지 결정할 수 있습니다.

후속 환자는 보충 폐 기능 검사를 추가하여 국가 지침에 따라 추적됩니다. 또한 호흡곤란, 기침, 중등도의 발열 등 폐렴 증상이 있는 환자는 담당과로 연락하도록 한다. 각 제어 방문에서 약물, 증상 및 병원 입원이 등록됩니다. 모든 심장 및 폐 관련 진단은 후속 기간 동안 모든 참여 환자에 대해 등록됩니다. 환자는 5년 동안 또는 사망할 때까지 추적됩니다.

안전성 4등급 또는 5등급의 독성이 있는 경우 환자 병력 및 치료 계획을 검토합니다. 치료 매개변수와의 연관성이 의심되는 경우 치료 제한이 전향적으로 조정됩니다.

통계 이 연구는 주로 타당성 조사이며 이를 위해 주로 기술 통계가 사용됩니다. DIBH의 선량계측 이득 빈도 분석과 관련하여 기본 이득률을 75%로 가정하면 이항 통계에 기초한 관찰된 95% 신뢰 구간의 폭은 약 64%-84%입니다. 이는 3상 시험을 시작하고 전향적 테스트에 다른 센터를 참여시키기 위한 DIBH의 이점 비율에 대한 충분히 정확한 추정치입니다.

2차 연구 질문의 경우 몇 가지 후보 독성 종점을 테스트하고 연구에서 후보 종점 간의 차이를 볼 수 있는 권한이 없지만 3상 시험을 위한 명백한 최상의 식별력을 가진 종점을 선택하는 것이 가장 효과적인 전략이 될 것으로 예상되어야 합니다. ('승자 고르기' 분석). 그러나 잠재적인 통계적 이점은 의학적 우선 순위와 균형을 이룰 것입니다. 이러한 방식으로 데이터에서 최대한의 지식을 얻을 수 있어 이 분야의 향후 연구를 위한 근거가 충분한 가설을 공식화할 수 있습니다.

통계 분석 계획 DIBH로 인한 독성 결과는 2009년부터 2014년까지 조사 기관에서 자유 호흡 상태로 치료받은 약 350명의 환자를 포함하는 과거 코호트와 비교됩니다.

RILD의 위험을 예측하는 Cox 비례 위험 모델이 생성됩니다. 우리는 모델이 수행 상태, 흡연 상태, 종양 크기 및 위치를 예측 변수로 포함할 것으로 예상하지만 분석은 아마도 강제 입력의 도움을 받는 역방향 제거를 사용하는 모델 축소 기술을 기반으로 할 것입니다. 결과 Cox 모델은 RILD 곡선에서 예상되는 자유도를 생성하는 데 사용됩니다. RILD로부터 예측된 자유도는 이제 실험 환자에 대해 관찰된 Kaplan Meier 곡선과 비교할 수 있습니다. 그런 다음 RILD의 상대적 위험(관찰 대 예상)을 추출할 수 있습니다. 부트스트랩 리샘플링 또는 SAS 소프트웨어를 사용하는 게시된 방법은 예상 결과 곡선에서 신뢰 구간을 얻습니다.

역사적인 코호트와의 비교는 모두 "치료 의향" 분석으로 이루어질 것입니다. 히스토리컬 코호트는 덴마크 보건위원회(sagsnr. 3-3013-569/1/) 및 덴마크 데이터 보호 기관(jour.nr. 30-1178) 및 Lotte Nygård에서 관리합니다.

관점 INHALE의 하나 이상의 독성 종점은 국소적으로 진행된 NSCLC의 최적화된 방사선 요법의 3상 시험을 위한 1차 종점 역할을 하기에 충분히 견고할 것으로 예상되며, 방사선 요법 사회는 새로운 치료법 사용에 대한 확실한 증거를 얻을 수 있습니다. 기술.

또한 DIHB는 다른 새로운 원리와 시너지 효과를 낼 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 종양의 방사선 저항성 영역을 부스트하여 선량 페인팅. 이 기술은 선량을 올바르게 전달하기 위해 종양 움직임을 최소화해야 합니다.