Diepe inspiratie Breath Hold als primaire strategie voor lokaal geavanceerde longkankerradiotherapie (INHALE)

Achtergrond Longkanker blijft een belangrijke oorzaak van kankermorbiditeit en mortaliteit. In Denemarken is de incidentie bij mannen de afgelopen 10 jaar licht, maar fors afgenomen, maar de incidentie bij vrouwen blijft toenemen. De relatieve overleving na 5 jaar is slechts 11% voor mannen en 15% voor vrouwen. Hoewel chirurgie de voorkeursbehandeling is bij ziekte in een vroeg stadium, is radiotherapie in combinatie met chemotherapie de enige behandelingsmodaliteit met curatief potentieel bij patiënten met lokaal gevorderde inoperabele niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Helaas blijft de algehele overleving slecht en locoregionale ziekteprogressie of recidieven komen vaak voor. Klinische studies hebben een stralingsdosis-responsrelatie aangetoond, wat suggereert dat een hogere stralingsdosis de lokale controle zou verbeteren. Echter, in een recente gerandomiseerde fase III-studie RTOG0617, van standaarddosis (60 Gy) versus hoge dosis (74 Gy) gelijktijdige chemo-radiotherapie, was de algehele overleving het laagst in de arm met hoge dosis. Hoewel toxiciteit misschien niet de enige verklaring is voor het negatieve resultaat van RTOG0617, is een verhoogde mate van hoogwaardige toxiciteit in de 74 Gy-arm zeker een punt van zorg: deze studie benadrukt bovendien het beperkte huidige inzicht in de mechanismen van behandelingsgerelateerde toxiciteit en hoe ze onze pogingen beperken om de lokale controle te vergroten.

Radiotherapie-gerelateerde bijwerkingen zijn ernstig, maar moeilijk te beoordelen en te kwantificeren. CTC AE is de algemene gouden standaardtool voor het meten van bijwerkingen. Veel patiënten hebben echter voorafgaand aan de radiotherapie hart- en longgerelateerde comorbiditeit en het kan moeilijk zijn om comorbiditeit en behandelingsgerelateerde toxiciteit volledig te onderscheiden, zelfs als er betrouwbare basisgegevens bestaan. De symptomatologie van pneumonitis correleert slecht met radiologische bevindingen en met een achteruitgang van de longfunctie. Stralingsgeïnduceerde harttoxiciteit wordt betwist in deze groep patiënten en niet alle fysiologische reacties op radiotherapie worden volledig begrepen. Ernstige of zelfs dodelijke toxiciteiten na bestraling met hoge doses worden te weinig gerapporteerd in prospectieve onderzoeken, hoogstwaarschijnlijk omdat de mechanismen en de tijdspanne van toxiciteit anders waren dan verwacht. Een recente retrospectieve studie13 beschreef een positieve correlatie tussen de toegediende behandelingsdosis en een toename van de dichtheid van het longweefsel na de behandeling, gemeten op opeenvolgende CT-scans. Er werd geen correlatie met de klinische uitkomst gemaakt.

Concluderend, het begrip van stralingsgeïnduceerde pulmonale toxiciteit is nog steeds beperkt. Betrouwbare metingen van toxiciteit zijn zeer gerechtvaardigd om prospectieve onderzoeken uit te voeren die de therapeutische uitkomst van longkankerpatiënten verbeteren.

Bij DIBH-radiotherapie houden patiënten hun adem in tijdens beeldvorming voor radiotherapieplanning en tijdens radiotherapieafgifte. DIBH resulteert in diepgaande anatomische veranderingen: de beweging van de tumor wordt geminimaliseerd, het hart wordt naar beneden getrokken en de longen worden opgeblazen en duwen de gezonde weg van het doelvolume. DIBH is nu de standaardbehandeling voor patiënten met mediastinaal Hodgkin-lymfoom en borstkanker. Deze techniek is eenvoudig, kostenefficiënt en spaart hart en longen zonder enige schade aan andere gezonde organen of aan het doelwit. Longtumoren vormen echter een extra uitdaging omdat ze mobiel zijn: hun dagelijkse positie moet betrouwbaar worden beoordeeld om onderdosering van de tumor en overdosering van de gezonde long te voorkomen. patiënten waren in staat om tijdens de radiotherapie verschillende opeenvolgende diepe adempauzes van elke 20 seconden vast te houden. Er werd geen correlatie waargenomen tussen de FEV1-waarde en het vermogen om DIBH uit te voeren. Het bereik van FEV1 voor de 17 patiënten was 1,2 - 3,2 liter (44-67% van de voorspelde waarde). De patiënten waren gepland in zowel DIBH als vrije ademhaling, maar werden behandeld in vrije ademhaling. DIBH-plannen resulteerden in een aanzienlijk lagere longdosis. Eerder werd echter opgemerkt dat DIBH voor sommige geselecteerde patiënten met meerdere doelwitten niet de beste behandelingsoptie is. Dit benadrukt het belang van een volledig onderzoek naar de mogelijke voor- en nadelen van DIBH bij longkankerpatiënten.

Het primaire doel van INHALE is het onderzoeken van de haalbaarheid van het leveren van veilige en nauwkeurige DIBH-radiotherapie voor longkanker. De secundaire doelstellingen van INHALE zijn het onderzoeken van het potentieel van DIBH-radiotherapie voor longkanker om behandelingstoxiciteit te verminderen en om betrouwbare en logistiek beheersbare toxiciteitseindpunten te onderzoeken.

Belangrijkste onderzoeksvragen

1a. Wordt DIBH goed verdragen door longkankerpatiënten tijdens hun behandeling?

1b. Kan de voorgeschreven dosis nauwkeurig en reproduceerbaar worden toegediend aan het doelwit in DIBH?

1c. Is DIBH veilig?

1. d. Wat is de algehele overleving en de lokale progressievrije overleving voor patiënten die met INHALE worden behandeld?
2. a. Is DIBH dosimetrisch gunstig voor alle patiënten?

2b. Wat is de omvang van het dosimetrische voordeel van DIBH? 3a. Is het mogelijk om stralingsgeïnduceerde longschade (RILD) bij longkankerpatiënten op een pragmatische manier te meten? 3b. Kunnen op afbeeldingen gebaseerde metingen worden gebruikt voor de beoordeling van toxiciteit?

methoden

INHALE is primair een haalbaarheidsstudie. Het zal gebaseerd zijn op prospectieve opname van 80 patiënten met lokaal gevorderde NSCLC voor behandeling in DIBH. Alle patiënten met NSCLC die zijn doorverwezen voor gelijktijdige of sequentiële chemoradiotherapie kunnen worden opgenomen in INHALE. Voor de secundaire toxiciteitsonderzoeksvragen zal een historisch cohort van ongeveer 350 patiënten met lokaal gevorderde NSCLC die werden behandeld met gelijktijdige of sequentiële chemo-radiotherapie met vrije ademhaling van 2009-2014 ter vergelijking worden gebruikt.

Behandelplanning Beeldvorming voor de behandelplanning zal worden uitgevoerd volgens lokale en nationale richtlijnen (www.dolg.dk) met de toevoeging van een DIBH FDG PET/CT en twee opeenvolgende DIBH CT-scans om de reproduceerbaarheid van de opeenvolgende DIBH's te meten. De DIBH FDG PET/CT wordt verkregen tijdens dezelfde sessie als de conventionele FDG PET/CT (zonder aanvullend gebruik van PET-tracer).

Audiovisuele ademhalingscoaching zal worden toegepast om de patiënten te trainen hun adem in te houden op een comfortabel en reproduceerbaar inspiratieniveau. Er wordt gebruik gemaakt van een videobril tijdens de planning en tijdens de behandeling, indien behandeling wordt toegepast in DIBH.

Patiënten die de behandeling in DIBH niet kunnen naleven, worden in vrije ademhaling behandeld en geregistreerd als "niet-conform".

Voor alle patiënten wordt zowel een DIBH als een vrij ademhalingsplan berekend met behulp van volumetrische gemoduleerde boogtherapietechniek, met beperkingen volgens de nationale richtlijnen. Het plan met de laagste doses voor longen en hart zal worden gekozen voor de behandeling van de patiënt.

Behandeling Patiënten die worden behandeld met de conventionele vrije ademhalingstechniek zullen worden behandeld volgens de standaard klinische procedures, waaronder het dagelijks instellen op de tumorpositie door middel van cone beam CT (CBCT). Patiënten die worden behandeld met de DIBH-techniek zullen worden ingesteld met DIBH CBCT, een techniek waarvoor 2-3 opeenvolgende DIBH's nodig zijn. DIBH-behandeling wordt gated geleverd. In het geval dat een patiënt het vermogen verliest om DIBH uit te voeren tijdens de behandelingskuur, wordt het conventionele vrije ademhalingsplan toegepast voor de resterende behandelingsfracties en wordt de patiënt geregistreerd als niet-conform.

De dagelijkse positie van het doelvolume wordt gecontroleerd op de CBCT, waardoor een nauwkeurige toediening van de voorgeschreven dosis aan het doel of de doelen wordt gegarandeerd. In het geval van differentiële beweging tussen de behandelingsdoelen (d.w.z. verandering in de ruimtelijke scheiding van de primaire tumor ten opzichte van de lymfekliermetastasen), stellen deze beelden ons in staat om te beslissen of we de behandeling voortzetten of de patiënt opnieuw scannen en het behandelplan dienovereenkomstig aanpassen.

Follow-up Patiënten worden gevolgd volgens landelijke richtlijnen met aanvullend longfunctieonderzoek. Verder wordt de patiënten gevraagd contact op te nemen met de afdeling bij pneumonitissymptomen, d.w.z. benauwdheid, hoesten en matige koorts. Bij elk controlebezoek worden medicatie, symptomen en ziekenhuisopnames geregistreerd. Tijdens de follow-up worden alle hart- en longgerelateerde diagnoses geregistreerd van alle deelnemende patiënten. Patiënten worden gedurende vijf jaar of tot overlijden gevolgd.

Veiligheid In geval van toxiciteit van graad 4 of 5 zullen de patiëntgeschiedenis en behandelplannen worden beoordeeld. Als associatie met behandelingsparameters wordt vermoed, zullen behandelingsbeperkingen prospectief worden aangepast.

Statistieken Het onderzoek is in de eerste plaats een haalbaarheidsonderzoek en hiervoor zal voornamelijk beschrijvende statistiek worden gebruikt. Met betrekking tot de analyse van de frequentie van het dosimetrische voordeel van DIBH, uitgaande van een onderliggend voordeelpercentage van 75%, is de breedte van het waargenomen betrouwbaarheidsinterval van 95% op basis van binominale statistieken ongeveer 64%-84%. Dit is een voldoende nauwkeurige schatting van het voordeel van DIBH om een ​​fase III-studie te starten en andere centra te betrekken bij prospectieve tests.

Voor de secundaire onderzoeksvragen worden verschillende kandidaat-toxiciteitseindpunten getest en hoewel de studie niet beschikt over het vermogen om een ​​verschil tussen de kandidaat-eindpunten te zien, moet worden verwacht dat het kiezen van het eindpunt met het schijnbaar beste onderscheidingsvermogen voor een fase III-studie de meest effectieve strategie is (analyse 'kies de winnaar'). Het potentiële statistische voordeel zal echter worden afgewogen tegen een medische prioriteit. Op deze manier wordt een maximum aan kennis uit de data gehaald, waardoor de basis wordt gelegd voor het formuleren van gefundeerde hypothesen voor toekomstig onderzoek op dit gebied.

Statistisch analyseplan De resulterende toxiciteit van DIBH zal worden vergeleken met een historisch cohort van ongeveer 350 patiënten die van 2009-2014 werden behandeld met vrije ademhaling in de onderzoeksinstelling.

Er zal een Cox proportioneel gevarenmodel worden gegenereerd dat het risico van RILD voorspelt. We verwachten dat het model prestatiestatus, rookstatus, tumorgrootte en -locatie als voorspellers omvat, maar de analyse zal gebaseerd zijn op een modelreductietechniek met behulp van achterwaartse eliminatie, mogelijk ondersteund door gedwongen invoer. Het resulterende Cox-model zal worden gebruikt om verwachte vrijheid van RILD-curven te genereren. De voorspelde vrijheid van RILD kan nu worden vergeleken met de waargenomen Kaplan Meier-curve voor de proefpatiënten. Het relatieve risico van RILD (waargenomen versus verwacht) kan dan worden geëxtraheerd. Bootstrap-resampling of een gepubliceerde methode met behulp van SAS-software levert betrouwbaarheidsbanden op de verwachte uitkomstcurve.

Vergelijking met het historische cohort zal zowel als een "intention to treat"-analyse worden gemaakt. Het historische cohort zal worden geïdentificeerd in een database die is verzameld in een project dat al is goedgekeurd door de Deense Gezondheidsraad (sagsnr. 3-3013-569/1/) en het Deense bureau voor gegevensbescherming (jour.nr. 30-1178) en beheerd door Lotte Nygård.

Perspectieven Verwacht wordt dat een of meer van de toxiciteitseindpunten in INHALE solide genoeg zullen zijn om als primair eindpunt te dienen voor een fase III-onderzoek naar geoptimaliseerde radiotherapie van lokaal gevorderde NSCLC, waardoor de radiotherapiemaatschappij solide bewijs kan verkrijgen voor het gebruik van opkomende technologieën.

Bovendien heeft DIHB het potentieel voor synergetische combinatie met andere nieuwe principes, b.v. dosis schilderen met boost naar radioresistente delen van de tumor, omdat deze techniek vereist dat de tumorbeweging minimaal is om de dosis correct af te geven.