Głębokie wdechowe wstrzymanie oddechu jako podstawowa strategia miejscowo zaawansowanej radioterapii raka płuca (INHALE)

Tło Rak płuc pozostaje główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności z powodu raka. W Danii w ciągu ostatnich 10 lat odnotowano nieznaczny, ale wyraźny spadek zapadalności wśród mężczyzn, ale zapadalność wśród kobiet nadal wzrasta. Względne przeżycie po 5 latach wynosi tylko 11% dla mężczyzn i 15% dla kobiet. Podczas gdy leczeniem z wyboru we wczesnym stadium choroby jest leczenie chirurgiczne, radioterapia połączona z chemioterapią jest jedyną metodą leczenia o potencjale leczniczym u pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Niestety, ogólny czas przeżycia pozostaje niski, a miejscowa progresja lub nawroty choroby są częste. Badania kliniczne wykazały zależność odpowiedzi na dawkę promieniowania, co sugeruje, że wyższa dawka promieniowania poprawi kontrolę miejscową. Jednak w niedawnym randomizowanym badaniu III fazy RTOG0617, w którym stosowano standardową dawkę (60 Gy) w porównaniu z dużą dawką (74 Gy) w skojarzonej chemio-radioterapii, całkowity czas przeżycia był najniższy w ramieniu z dużą dawką. Chociaż toksyczność może nie być jedynym wyjaśnieniem negatywnego wyniku RTOG0617, zwiększony wskaźnik toksyczności wysokiego stopnia w ramieniu 74 Gy jest z pewnością poważnym problemem: to badanie dodatkowo podkreśla ograniczone obecne zrozumienie mechanizmów toksyczności związanych z leczeniem i jak ograniczają nasze próby zwiększenia lokalnej kontroli.

Działania niepożądane związane z radioterapią są ciężkie, ale trudne do oceny i określenia ilościowego. CTC AE jest ogólnym złotym standardem do pomiaru zdarzeń niepożądanych. Jednak u wielu pacjentów przed radioterapią występują choroby współistniejące związane z sercem i płucami i całkowite odróżnienie chorób współistniejących od toksyczności związanej z leczeniem może być trudne, nawet jeśli istnieją wiarygodne dane wyjściowe. Symptomatologia zapalenia płuc słabo koreluje z wynikami badań radiologicznych i pogorszeniem czynności płuc. Toksyczność serca wywołana promieniowaniem jest kwestionowana w tej grupie pacjentów i nie wszystkie reakcje fizjologiczne na radioterapię są w pełni poznane. Poważne lub nawet śmiertelne toksyczności po radioterapii dużymi dawkami są zaniżane w prospektywnych badaniach, najprawdopodobniej dlatego, że mechanizmy i przedział czasowy toksyczności były inne niż oczekiwano. W niedawnym badaniu retrospektywnym13 opisano dodatnią korelację między podaną dawką leczniczą a wzrostem gęstości tkanki płucnej po leczeniu, mierzoną w kolejnych kontrolnych skanach TK. Nie stwierdzono korelacji z wynikiem klinicznym.

Podsumowując, zrozumienie toksyczności płucnej wywołanej promieniowaniem jest nadal ograniczone. Wiarygodne pomiary toksyczności są wysoce uzasadnione w celu przeprowadzenia prospektywnych badań poprawiających wyniki terapeutyczne pacjentów z rakiem płuc.

W radioterapii DIBH pacjenci wstrzymują oddech podczas obrazowania w celu planowania radioterapii oraz w trakcie radioterapii. DIBH powoduje głębokie zmiany anatomiczne: ruch guza jest zminimalizowany, serce wciągane jest w dół, a płuca są napompowane i odpychają zdrowych od docelowej objętości. DIBH jest obecnie standardowym leczeniem pacjentów z chłoniakiem Hodgkina śródpiersia i rakiem piersi. Ta technika jest prosta, niedroga i oszczędza serce i płuca bez szkody dla innych zdrowych narządów lub dla celu. Jednak guzy płuc stanowią dodatkowe wyzwanie, ponieważ są mobilne: ich dzienna pozycja musi być wiarygodnie oceniana, aby uniknąć podania zbyt małej dawki guzowi i przedawkowania zdrowego płuca. pacjenci byli w stanie utrzymać kilka kolejnych wstrzymań oddechu na głębokim wdechu co 20 sekund w trakcie radioterapii. Nie stwierdzono korelacji między wartością FEV1 a zdolnością do wykonania DIBH. Zakres FEV1 u 17 pacjentów wynosił 1,2 - 3,2 litra (44-67% wartości należnej). Pacjentów zaplanowano zarówno w DIBH, jak iw oddychaniu swobodnym, lecz leczono w oddychaniu swobodnym. Plany DIBH skutkowały znacznie niższą dawką w płucach. Jednak wcześniej zaobserwowano, że dla niektórych wybranych pacjentów z wieloma celami DIBH nie jest najlepszą opcją terapeutyczną. Podkreśla to znaczenie pełnego zbadania potencjalnych korzyści i wad DIBH u pacjentów z rakiem płuc.

Głównym celem projektu INHALE jest zbadanie wykonalności bezpiecznej i precyzyjnej radioterapii raka płuc DIBH. Drugim celem projektu INHALE jest zbadanie potencjału radioterapii raka płuc DIBH w celu zmniejszenia toksyczności leczenia oraz zbadanie wiarygodnych i logistycznie możliwych do opanowania punktów końcowych toksyczności.

Kluczowe pytania badawcze

1a. Czy DIBH jest dobrze tolerowany przez chorych na raka płuca w trakcie leczenia?

1b. Czy przepisana dawka może być dostarczona dokładnie i powtarzalnie do celu w DIBH?

1c. Czy DIBH jest bezpieczny?

1. d. Jaki jest całkowity czas przeżycia i czas przeżycia bez progresji miejscowej u pacjentów leczonych metodą INHALE?
2. a. Czy DIBH jest dozymetrycznie korzystne dla wszystkich pacjentów?

2b. Jaki jest zakres korzyści dozymetrycznych z DIBH? 3a. Czy możliwe jest pragmatyczne zmierzenie uszkodzenia płuc wywołanego promieniowaniem (RILD) u pacjentów z rakiem płuca? 3b. Czy do oceny toksyczności można zastosować pomiary oparte na obrazie?

Metody

INHALE to przede wszystkim studium wykonalności. Będzie on oparty na prospektywnym włączeniu 80 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC do leczenia w DIBH. Do INHALE mogą zostać włączeni wszyscy chorzy na NSCLC skierowani do jednoczesnej lub sekwencyjnej chemio-radioterapii. W przypadku pytań badawczych dotyczących toksyczności wtórnej do porównania wykorzystana zostanie historyczna kohorta około 350 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC leczonych jednocześnie lub sekwencyjnie chemioradioterapią w swobodnym oddychaniu w latach 2009-2014.

Planowanie leczenia Obrazowanie do planowania leczenia zostanie wykonane zgodnie z lokalnymi i krajowymi wytycznymi (www.dolg.dk) z dodatkiem DIBH FDG PET/CT i dwóch kolejnych skanów DIBH CT w celu zmierzenia odtwarzalności kolejnych DIBH. Badanie DIBH FDG PET/CT zostanie wykonane podczas tej samej sesji co konwencjonalne badanie FDG PET/CT (bez dodatkowego użycia znacznika PET).

Zastosowany zostanie audiowizualny trening oddechowy, aby wyszkolić pacjentów w zakresie wstrzymywania oddechu na wygodnym i powtarzalnym poziomie wdechu. Gogle wideo będą używane podczas planowania iw trakcie leczenia, jeśli leczenie jest stosowane w DIBH.

Pacjenci, którzy nie mogą zastosować się do leczenia w DIBH, będą leczeni w trybie swobodnego oddychania i zarejestrowani jako „niezgodni”.

Dla wszystkich pacjentów DIBH oraz plan swobodnego oddychania zostaną obliczone przy użyciu techniki terapii łukiem modulowanym wolumetrycznie, z ograniczeniami zgodnie z krajowymi wytycznymi. Do leczenia pacjenta zostanie wybrany plan z najniższymi dawkami dla płuc i serca.

Leczenie Pacjenci leczeni konwencjonalną techniką swobodnego oddychania będą leczeni zgodnie ze standardowymi procedurami klinicznymi, w tym codziennym ustawianiem do pozycji guza za pomocą tomografii komputerowej z wiązką stożkową (CBCT). Pacjenci leczeni techniką DIBH zostaną poddani DIBH CBCT, technice wymagającej 2-3 kolejnych DIBH. Leczenie DIBH będzie dostarczane z bramką. W przypadku utraty przez pacjenta możliwości wykonywania DIBH w trakcie leczenia, dla pozostałych frakcji leczenia zastosowany zostanie konwencjonalny plan swobodnego oddychania, a pacjent zostanie zarejestrowany jako niezdyscyplinowany.

Dzienna pozycja objętości docelowej będzie monitorowana na CBCT, zapewniając precyzyjne dostarczenie przepisanej dawki do celu (celów). W przypadku zróżnicowanego ruchu między celami leczenia (tj. zmiany przestrzennej separacji guza pierwotnego w stosunku do przerzutów do węzłów chłonnych), obrazy te pozwolą nam zdecydować, czy kontynuować leczenie, czy ponownie przeskanować pacjenta i odpowiednio dostosować plan leczenia.

Obserwacja Pacjenci będą obserwowani zgodnie z krajowymi wytycznymi z dodatkowymi badaniami czynnościowymi płuc. Ponadto pacjenci będą proszeni o kontakt z oddziałem w przypadku wystąpienia objawów zapalenia płuc, tj. duszności, kaszlu i umiarkowanej gorączki. Podczas każdej wizyty kontrolnej rejestrowane będą przyjmowane leki, objawy i przyjęcia do szpitala. Wszystkie diagnozy związane z sercem i płucami zostaną zarejestrowane dla wszystkich uczestniczących pacjentów w okresie obserwacji. Pacjenci będą obserwowani przez pięć lat lub do śmierci.

Bezpieczeństwo W przypadku jakiejkolwiek toksyczności stopnia 4 lub 5, zostanie przeanalizowana historia pacjenta i plany leczenia. Jeśli podejrzewa się związek z parametrami leczenia, ograniczenia dotyczące leczenia zostaną dostosowane prospektywnie.

Statystyki Badanie jest przede wszystkim studium wykonalności iw tym celu wykorzystane zostaną głównie statystyki opisowe. W odniesieniu do analizy częstości korzyści dozymetrycznych z DIBH, przy założeniu podstawowego wskaźnika korzyści na poziomie 75%, szerokość obserwowanego 95% przedziału ufności na podstawie statystyki dwumianowej wynosi około 64%-84%. Jest to wystarczająco dokładne oszacowanie wskaźnika korzyści z DIBH, aby rozpocząć badanie fazy III i zaangażować inne ośrodki w badania prospektywne.

W przypadku drugorzędnych pytań badawczych testuje się kilka kandydujących punktów końcowych toksyczności i chociaż badanie nie ma mocy pozwalającej dostrzec różnicę między kandydującymi punktami końcowymi, należy oczekiwać, że wybór punktu końcowego o najwyraźniej najlepszej mocy dyskryminacyjnej dla badania fazy III będzie najskuteczniejszą strategią (analiza „wybierz zwycięzcę”). Jednak potencjalna korzyść statystyczna zostanie zrównoważona z priorytetem medycznym. W ten sposób uzyskana zostanie maksymalna wiedza z danych dająca podstawę do sformułowania dobrze uzasadnionych hipotez dla przyszłych badań w tej dziedzinie.

Plan analizy statystycznej Toksyczność wynikająca z DIBH zostanie porównana z historyczną kohortą obejmującą około 350 pacjentów leczonych w latach 2009-2014 podczas swobodnego oddychania w ośrodku badawczym.

Zostanie wygenerowany model proporcjonalnego hazardu Coxa przewidujący ryzyko RILD. Oczekujemy, że model będzie obejmował stan sprawności, status palenia tytoniu, wielkość guza i lokalizację jako predyktory, ale analiza będzie oparta na technice redukcji modelu z wykorzystaniem eliminacji wstecznej, ewentualnie wspomaganej przez wymuszone wejście. Otrzymany model Coxa zostanie wykorzystany do wygenerowania oczekiwanej swobody z krzywych RILD. Przewidywaną wolność od RILD można teraz porównać z obserwowaną krzywą Kaplana-Meiera dla pacjentów uczestniczących w badaniu. Następnie można wyodrębnić względne ryzyko RILD (obserwowane vs. oczekiwane). Ponowne próbkowanie metodą Bootstrap lub opublikowana metoda wykorzystująca oprogramowanie SAS pozwoli uzyskać przedziały ufności na krzywej oczekiwanych wyników.

Porównanie z historyczną kohortą zostanie przeprowadzone jako analiza „zamiaru leczenia”. Historyczna kohorta zostanie zidentyfikowana w bazie danych zebranej w projekcie już zatwierdzonym przez Duńską Radę Zdrowia (sagsnr. 3-3013-569/1/) oraz Duńską Agencję Ochrony Danych (jour.nr. 30-1178) i zarządzane przez Lotte Nygård.

Perspektywy Oczekuje się, że jeden lub więcej punktów końcowych dotyczących toksyczności w badaniu INHALE będzie wystarczająco solidnych, aby posłużyć jako pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu fazy III zoptymalizowanej radioterapii miejscowo zaawansowanego NSCLC, umożliwiając społeczności radioterapeutycznej uzyskanie solidnych dowodów na stosowanie pojawiających się technologie.

Ponadto DIHB posiada potencjał synergicznego połączenia z innymi nowymi zasadami, np. malowanie dawki z impulsem do obszarów guza opornych na promieniowanie, ponieważ ta technika wymaga minimalnego ruchu guza w celu prawidłowego podania dawki.