Deep Inspiration Breath Hold als primäre Strategie für die lokal fortgeschrittene Strahlentherapie von Lungenkrebs (INHALE)

Hintergrund Lungenkrebs bleibt eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität durch Krebs. In Dänemark hat die Inzidenz bei Männern in den letzten 10 Jahren einen leichten, aber robusten Rückgang gezeigt, aber die Inzidenz bei Frauen nimmt weiter zu. Das relative Überleben nach 5 Jahren beträgt nur 11 % für Männer und 15 % für Frauen. Während die Operation im Frühstadium der Erkrankung die Behandlung der Wahl ist, ist die Strahlentherapie in Kombination mit Chemotherapie die einzige Behandlungsmethode mit Heilungspotenzial bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Leider bleibt das Gesamtüberleben schlecht und eine lokoregionäre Krankheitsprogression oder Rezidive sind häufig. Klinische Studien haben eine Beziehung zwischen Strahlendosis und Wirkung gezeigt, was darauf hindeutet, dass eine höhere Strahlendosis die lokale Kontrolle verbessern würde. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Phase-III-Studie RTOG0617 mit Standarddosis (60 Gy) vs. Hochdosis (74 Gy) und gleichzeitiger Radiochemotherapie war das Gesamtüberleben im Hochdosis-Arm am niedrigsten. Während Toxizität möglicherweise nicht die einzige Erklärung für das negative Ergebnis von RTOG0617 ist, gibt eine erhöhte Rate an hochgradiger Toxizität im 74-Gy-Arm sicherlich Anlass zur Sorge: Diese Studie unterstreicht außerdem das begrenzte aktuelle Verständnis der Mechanismen von behandlungsbedingten Toxizitäten und wie sie unsere Versuche einschränken, die lokale Kontrolle zu erhöhen.

Strahlentherapiebedingte Nebenwirkungen sind schwerwiegend, aber schwer zu beurteilen und zu quantifizieren. CTC AE ist das allgemeine goldene Standardinstrument zur Messung unerwünschter Ereignisse. Viele Patienten haben jedoch vor der Strahlentherapie eine herz- und lungenbezogene Komorbidität, und es kann schwierig sein, Komorbidität und behandlungsbedingte Toxizität vollständig zu unterscheiden, selbst wenn zuverlässige Ausgangsdaten vorliegen. Die Symptomatologie einer Pneumonitis korreliert schlecht mit radiologischen Befunden und mit einer Abnahme der Lungenfunktion. Die strahleninduzierte Herztoxizität ist bei dieser Patientengruppe umstritten, und nicht alle physiologischen Reaktionen auf die Strahlentherapie sind vollständig verstanden. Schwerwiegende oder sogar tödliche Toxizitäten nach hochdosierter Strahlentherapie werden in prospektiven Studien zu wenig berichtet, höchstwahrscheinlich, weil die Mechanismen und die Zeitspanne der Toxizität anders waren als erwartet. Eine neuere retrospektive Studie13 beschrieb eine positive Korrelation zwischen der verabreichten Behandlungsdosis und einer Zunahme der Lungengewebedichte nach der Behandlung, gemessen an aufeinanderfolgenden CT-Nachuntersuchungen. Es wurde keine Korrelation zum klinischen Ergebnis hergestellt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Verständnis der strahleninduzierten Lungentoxizität noch begrenzt ist. Zuverlässige Toxizitätsmessungen sind dringend erforderlich, um prospektive Studien zur Verbesserung des therapeutischen Ergebnisses von Lungenkrebspatienten durchzuführen.

Bei der DIBH-Strahlentherapie halten die Patienten während der Bildgebung für die Strahlentherapieplanung und während der Strahlentherapieabgabe den Atem an. DIBH führt zu tiefgreifenden anatomischen Veränderungen: Die Tumorbewegung wird minimiert, das Herz wird nach unten gezogen und die Lungen werden aufgeblasen und drücken die Gesunden vom Zielvolumen weg. DIBH ist heute die Standardbehandlung für Patienten mit mediastinalem Hodgkin-Lymphom und Brustkrebs. Diese Technik ist einfach, kostengünstig und schont Herz und Lunge ohne Beeinträchtigung anderer gesunder Organe oder des Ziels. Lungentumoren stellen jedoch eine zusätzliche Herausforderung dar, da sie mobil sind: Ihre tägliche Position muss zuverlässig beurteilt werden, um eine Unterdosierung des Tumors und eine Überdosierung der gesunden Lunge zu vermeiden. Die Forscher führten kürzlich eine Pilotstudie mit 17 Lungenkrebspatienten durch und fanden die meisten heraus Die Patienten waren in der Lage, während des gesamten Verlaufs der Strahlentherapie mehrere aufeinanderfolgende tiefe Inspirations-Atempausen von jeweils 20 Sekunden aufrechtzuerhalten. Es wurde keine Korrelation zwischen dem FEV1-Wert und der Fähigkeit zur Durchführung von DIBH beobachtet. Der FEV1-Bereich für die 17 Patienten betrug 1,2–3,2 Liter (44–67 % des vorhergesagten Werts). Die Patienten wurden sowohl in DIBH als auch in freier Atmung geplant, aber in freier Atmung behandelt. DIBH-Pläne führten zu einer deutlich niedrigeren Lungendosis. Zuvor wurde jedoch beobachtet, dass DIBH für einige ausgewählte Patienten mit mehreren Zielen nicht die beste Behandlungsoption ist. Dies unterstreicht die Bedeutung einer vollständigen Untersuchung der potenziellen Vor- und Nachteile von DIBH bei Lungenkrebspatienten.

Das Hauptziel von INHALE ist die Untersuchung der Machbarkeit einer sicheren und präzisen DIBH-Strahlentherapie bei Lungenkrebs. Die sekundären Ziele von INHALE sind die Untersuchung des Potenzials der DIBH-Strahlentherapie bei Lungenkrebs zur Verringerung der Behandlungstoxizität und die Erforschung zuverlässiger und logistisch handhabbarer Toxizitätsendpunkte.

Zentrale Forschungsfragen

1a. Wird DIBH von Lungenkrebspatienten während der gesamten Behandlung gut vertragen?

1b. Kann die verschriebene Dosis bei DIBH genau und reproduzierbar an das Ziel abgegeben werden?

1c. Ist DIBH sicher?

1. d. Wie hoch ist das Gesamtüberleben und das lokale progressionsfreie Überleben für Patienten, die mit INHALE behandelt wurden?
2. a. Ist DIBH dosimetrisch für alle Patienten von Vorteil?

2b. Wie groß ist der dosimetrische Nutzen von DIBH? 3a. Ist es möglich, strahleninduzierte Lungenschäden (RILD) bei Lungenkrebspatienten auf pragmatische Weise zu messen? 3b. Können bildbasierte Maßnahmen zur Bewertung der Toxizität verwendet werden?

Methoden

INHALE ist in erster Linie eine Machbarkeitsstudie. Es basiert auf der prospektiven Aufnahme von 80 Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC für die Behandlung in DIBH. Alle Patienten mit NSCLC, die für eine begleitende oder sequentielle Radiochemotherapie überwiesen werden, können in INHALE aufgenommen werden. Für die Forschungsfragen zur sekundären Toxizität wird eine historische Kohorte von etwa 350 Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die von 2009 bis 2014 mit einer begleitenden oder sequentiellen Radiochemotherapie bei freier Atmung behandelt wurden, zum Vergleich herangezogen.

Behandlungsplanung Die Bildgebung für die Behandlungsplanung wird gemäß den lokalen und nationalen Richtlinien durchgeführt (www.dolg.dk) mit dem Zusatz eines DIBH FDG PET/CT und zwei aufeinanderfolgenden DIBH CT-Scans, um die Reproduzierbarkeit der aufeinanderfolgenden DIBHs zu messen. Das DIBH FDG PET/CT wird während derselben Sitzung wie das herkömmliche FDG PET/CT (ohne zusätzliche Verwendung von PET-Tracer) erfasst.

Audiovisuelles Atmungscoaching wird angewendet, um die Patienten zu trainieren, den Atem auf einem angenehmen und reproduzierbaren Inspirationsniveau anzuhalten. Videobrillen werden während der Planung und während der Behandlung verwendet, wenn die Behandlung bei DIBH durchgeführt wird.

Patienten, die die Behandlung in DIBH nicht einhalten können, werden bei freier Atmung behandelt und als "nicht konform" registriert.

Für alle Patienten wird ein DIBH sowie ein freier Atemplan unter Verwendung der volumetrischen modulierten Bogentherapietechnik berechnet, mit Einschränkungen gemäß den nationalen Richtlinien. Der Plan mit den niedrigsten Dosen für Lunge und Herz wird für die Patientenbehandlung ausgewählt.

Behandlung Patienten, die mit konventioneller Freiatmungstechnik behandelt werden, werden gemäß klinischer Standardverfahren behandelt, einschließlich der täglichen Einstellung zur Tumorposition durch Kegelstrahl-CT (CBCT). Patienten, die mit der DIBH-Technik behandelt werden, erhalten eine DIBH-DVT, eine Technik, die 2-3 aufeinanderfolgende DIBHs erfordert. Die DIBH-Behandlung wird verschlossen geliefert. Falls ein Patient während des Behandlungsverlaufs die Fähigkeit verliert, DIBH durchzuführen, wird der Plan für die konventionelle freie Beatmung für die verbleibenden Behandlungsfraktionen angewendet und der Patient als nicht konform registriert.

Die tägliche Position des Zielvolumens wird auf dem CBCT überwacht, wodurch eine präzise Abgabe der verschriebenen Dosis an das/die Ziel(e) sichergestellt wird. Im Falle einer unterschiedlichen Bewegung zwischen den Behandlungszielen (d. h. Änderung der räumlichen Trennung des Primärtumors relativ zu den Lymphknotenmetastasen), diese Bilder ermöglichen es uns, zu entscheiden, ob wir mit der Behandlung fortfahren oder den Patienten erneut scannen und den Behandlungsplan entsprechend anpassen.

Nachsorge Die Patienten werden gemäß den nationalen Richtlinien mit zusätzlichen Lungenfunktionstests nachbeobachtet. Darüber hinaus werden die Patienten gebeten, sich bei Pneumonitis-Symptomen, also Atemnot, Husten und mäßigem Fieber, an die Abteilung zu wenden. Bei jedem Kontrollbesuch werden Medikamente, Symptome und Krankenhauseinweisungen registriert. Alle herz- und lungenbezogenen Diagnosen werden für alle teilnehmenden Patienten während des Nachbeobachtungszeitraums registriert. Die Patienten werden für fünf Jahre oder bis zum Tod nachbeobachtet.

Sicherheit Im Falle einer Toxizität von Grad 4 oder 5 werden die Anamnese und die Behandlungspläne überprüft. Wenn ein Zusammenhang mit Behandlungsparametern vermutet wird, werden die Behandlungsbeschränkungen prospektiv angepasst.

Statistik Die Studie ist in erster Linie eine Machbarkeitsstudie und hierfür werden hauptsächlich deskriptive Statistiken verwendet. In Bezug auf die Analyse der Häufigkeit des dosimetrischen Nutzens von DIBH beträgt die Breite des beobachteten 95-%-Konfidenzintervalls auf der Grundlage binomialer Statistiken unter der Annahme einer zugrunde liegenden Nutzenrate von 75 % etwa 64 % bis 84 %. Dies ist eine ausreichend genaue Schätzung der Nutzenrate von DIBH, um eine Phase-III-Studie einzuleiten und andere Zentren in prospektive Tests einzubeziehen.

Für die sekundären Forschungsfragen werden mehrere in Frage kommende Toxizitätsendpunkte getestet, und obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt ist, einen Unterschied zwischen den in Frage kommenden Endpunkten festzustellen, sollte erwartet werden, dass die Wahl des Endpunkts mit der offensichtlich besten Trennschärfe für eine Phase-III-Studie die effektivste Strategie ist („Pick the Winner“-Analyse). Dem potenziellen statistischen Vorteil wird jedoch eine medizinische Priorität gegenübergestellt. Auf diese Weise wird ein Maximum an Erkenntnissen aus den Daten gewonnen, die es ermöglichen, fundierte Hypothesen für zukünftige Studien auf diesem Gebiet zu formulieren.

Statistischer Analyseplan Die resultierende Toxizität von DIBH wird mit einer historischen Kohorte verglichen, die etwa 350 Patienten umfasst, die von 2009 bis 2014 bei freier Atmung in der Einrichtung der Prüfer behandelt wurden.

Ein Cox-Proportional-Hazards-Modell, das das RILD-Risiko vorhersagt, wird generiert. Wir erwarten, dass das Modell den Leistungsstatus, den Raucherstatus, die Tumorgröße und -lokalisation als Prädiktoren einbezieht, aber die Analyse wird auf einer Modellreduktionstechnik basieren, die eine Rückwärtseliminierung verwendet, möglicherweise unterstützt durch einen erzwungenen Eintritt. Das resultierende Cox-Modell wird verwendet, um die erwartete Freiheit von RILD-Kurven zu generieren. Die prognostizierte Freiheit von RILD kann nun mit der beobachteten Kaplan-Meier-Kurve für die Studienpatienten verglichen werden. Das relative RILD-Risiko (beobachtet vs. erwartet) kann dann extrahiert werden. Bootstrap-Resampling oder eine veröffentlichte Methode mit SAS-Software erhalten Konfidenzbänder auf der erwarteten Ergebniskurve.

Der Vergleich mit der historischen Kohorte wird sowohl als „Intention-to-treat“-Analyse durchgeführt. Die historische Kohorte wird in einer Datenbank identifiziert, die in einem bereits vom dänischen Gesundheitsamt (sagsnr. 3-3013-569/1/) und der dänischen Datenschutzbehörde (jour.nr. 30-1178) und verwaltet von Lotte Nygård.

Perspektiven Es wird erwartet, dass einer oder mehrere der Toxizitätsendpunkte in INHALE solide genug sind, um als primärer Endpunkt für eine Phase-III-Studie zur optimierten Strahlentherapie von lokal fortgeschrittenem NSCLC zu dienen, wodurch die Strahlentherapiegesellschaft solide Beweise für die Verwendung von Emerging erhalten kann Technologien.

Darüber hinaus birgt DIHB das Potenzial zur synergetischen Kombination mit anderen neuen Prinzipien, z. Dose Painting mit Boost auf strahlenresistente Bereiche des Tumors, da diese Technik eine minimale Tumorbewegung erfordert, um die Dosis korrekt abzugeben.