Deep Inspiration Breath Hold som primærstrategi for lokalt avansert lungekreftstrålebehandling (INHALE)

Bakgrunn Lungekreft er fortsatt en viktig årsak til kreftsykelighet og -dødelighet. I Danmark har forekomsten vist en liten, men kraftig nedgang de siste 10 årene hos menn, men forekomsten hos kvinner fortsetter å øke. Den relative overlevelsen ved 5 år er bare 11 % for menn og 15 % for kvinner. Mens kirurgi er den foretrukne behandlingen ved tidlig sykdom, er strålebehandling kombinert med kjemoterapi den eneste behandlingsmetoden med kurativt potensial hos pasienter med lokalt avansert inoperabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Dessverre forblir den totale overlevelsen dårlig og lokoregional sykdomsprogresjon eller tilbakefall er vanlig. Kliniske studier har indikert et stråledoseresponsforhold, noe som tyder på at en høyere stråledose vil forbedre lokal kontroll. I en nylig randomisert fase III-studie RTOG0617, av standarddose (60 Gy) versus høydose (74 Gy) samtidig kjemo-strålebehandling var den totale overlevelsen lavest i høydosearmen. Selv om toksisitet kanskje ikke er den eneste forklaringen på det negative resultatet av RTOG0617, er en økt grad av høygradig toksisitet i 74 Gy-armen absolutt av stor bekymring: denne studien fremhever videre den begrensede nåværende forståelsen av mekanismene for behandlingsrelaterte toksisiteter og hvordan de begrenser våre forsøk på å øke lokal kontroll.

Stråleterapirelaterte bivirkninger er alvorlige, men likevel vanskelige å vurdere og kvantifisere. CTC AE er det generelle gyldne standardverktøyet for å måle uønskede hendelser. Imidlertid har mange pasienter hjerte- og lungerelatert komorbiditet før strålebehandlingen, og det kan være vanskelig å skille fullstendig komorbiditet og behandlingsrelatert toksisitet, selv om pålitelige baselinedata eksisterer. Symptomatologien ved pneumonitt korrelerer dårlig med radiologiske funn og med en nedgang i lungefunksjonen. Strålingsindusert hjertetoksisitet er omstridt hos denne pasientgruppen, og ikke alle fysiologiske responser på strålebehandling er fullt ut forstått. Alvorlige eller til og med dødelige toksisiteter etter høydose strålebehandling er underrapportert i prospektive studier, mest sannsynlig fordi mekanismene og tidsrommet for toksisitet var forskjellig fra forventet. En nylig retrospektiv studie13 beskrev en positiv korrelasjon mellom levert behandlingsdose og en økning i lungevevstetthet etter behandling, målt ved påfølgende oppfølgings-CT-skanninger. Det ble ikke gjort noen korrelasjon til klinisk utfall.

Avslutningsvis er forståelsen av strålingsindusert lungetoksisitet fortsatt begrenset. Pålitelige mål på toksisitet er svært berettiget for å utføre prospektive studier som forbedrer det terapeutiske resultatet for lungekreftpasienter.

I DIBH-strålebehandling holder pasientene pusten under avbildning for planlegging av strålebehandling og under strålebehandling. DIBH resulterer i dyptgripende anatomiske endringer: svulstbevegelsen minimeres, hjertet trekkes nedover og lungene blåses opp og skyver den friske vekk fra målvolumet. DIBH er nå standardbehandlingen for pasienter med mediastinalt Hodgkin lymfom og brystkreft. Denne teknikken er enkel, kostnadseffektiv og skåner hjerte og lunger uten skade på andre sunne organer eller målet. Lungesvulster representerer imidlertid en ekstra utfordring siden de er mobile: deres daglige posisjon må vurderes pålitelig for å unngå underdosering av svulsten og overdosering av den friske lungen. Etterforskerne utførte nylig en pilotstudie basert på 17 lungekreftpasienter, og fant at de fleste Pasientene var i stand til å opprettholde flere påfølgende dype inspirasjonspust av hvert 20. sekund i løpet av strålebehandlingen. Det ble ikke observert en korrelasjon mellom FEV1-verdien og evnen til å utføre DIBH. Omfanget av FEV1 for de 17 pasientene var 1,2 - 3,2 liter (44-67 % av antatt verdi). Pasientene ble planlagt i både DIBH og fri pust, men behandlet i fri pust. DIBH-planer resulterte i en betydelig lavere lungedose. Tidligere ble det imidlertid observert at for noen utvalgte pasienter med flere mål, er ikke DIBH det beste behandlingsalternativet. Dette fremhever viktigheten av en fullstendig undersøkelse av potensielle fordeler og ulemper med DIBH hos lungekreftpasienter.

Hovedmålet med INHALE er å undersøke muligheten for å levere sikker og presis DIBH lungekreftstrålebehandling. De sekundære målene til INHALE er å undersøke potensialet til DIBH lungekreftstrålebehandling for å redusere behandlingstoksisitet og å utforske pålitelige og logistisk håndterbare toksisitetsendepunkter.

Sentrale forskningsspørsmål

1a. Tolereres DIBH godt av lungekreftpasienter gjennom hele behandlingen?

1b. Kan den foreskrevne dosen leveres nøyaktig og reproduserbart til målet i DIBH?

1c. Er DIBH trygt?

1. d. Hva er den totale overlevelsen og den lokale progresjonsfrie overlevelsen for pasienter behandlet i INHALE?
2. en. Er DIBH dosimetrisk fordelaktig for alle pasienter?

2b. Hva er omfanget av den dosimetriske fordelen av DIBH? 3a. Er det mulig å måle strålingsindusert lungeskade (RILD) hos lungekreftpasienter på en pragmatisk måte? 3b. Kan bildebaserte mål brukes for vurdering av toksisitet?

Metoder

INHALE er primært en mulighetsstudie. Det vil være basert på prospektiv inkludering av 80 pasienter med lokalt avansert NSCLC for behandling i DIBH. Alle pasienter med NSCLC henvist til samtidig eller sekvensiell kjemo-strålebehandling kan inkluderes i INHALE. For forskningsspørsmålene om sekundær toksisitet vil en historisk kohort på omtrent 350 pasienter med lokalt avansert NSCLC behandlet med samtidig eller sekvensiell kjemo-strålebehandling i fri pust fra 2009-2014 bli brukt for sammenligning.

Behandlingsplanlegging Bildediagnostikk for behandlingsplanlegging vil bli utført i henhold til lokale og nasjonale retningslinjer (www.dolg.dk) med tillegg av en DIBH FDG PET/CT og to påfølgende DIBH CT-skanninger for å måle reproduserbarheten til de påfølgende DIBH-ene. DIBH FDG PET/CT vil bli anskaffet i løpet av samme økt som den konvensjonelle FDG PET/CT (uten ekstra bruk av PET-tracer).

Audiovisuell respirasjonsveiledning vil bli brukt for å trene pasientene til å holde pusten på et komfortabelt og reproduserbart inspirasjonsnivå. Videobriller vil bli brukt under planlegging og under behandling, dersom behandling påføres i DIBH.

Pasienter som ikke kan etterkomme behandling i DIBH vil bli behandlet i fri pust og registrert som "non compliant".

For alle pasienter vil en DIBH samt en fri pusteplan bli beregnet ved bruk av volumetrisk modulert lysbueterapiteknikk, med begrensninger i henhold til nasjonale retningslinjer. Planen med laveste doser til lunge og hjerte vil bli valgt for pasientbehandling.

Behandling Pasienter behandlet med konvensjonell fripusteteknikk vil bli behandlet i henhold til standard kliniske prosedyrer, inkludert daglig oppsett til tumorposisjon med kjeglestråle-CT (CBCT). Pasienter behandlet med DIBH-teknikk vil bli satt opp med DIBH CBCT, en teknikk som krever 2-3 påfølgende DIBH-er. DIBH-behandling vil bli levert inngjerdet. I tilfelle en pasient mister evnen til å utføre DIBH under behandlingsforløpet, vil den konvensjonelle fripusteplanen bli brukt for de resterende behandlingsfraksjonene og pasienten registreres som ikke-kompatible.

Den daglige posisjonen til målvolumet vil bli overvåket på CBCT, noe som sikrer presis levering av den foreskrevne dosen til målet(ene). I tilfelle forskjellig bevegelse mellom behandlingsmålene (dvs. endring i romlig separasjon av primærtumoren i forhold til lymfeknutemetastaser), vil disse bildene gjøre oss i stand til å bestemme om vi skal fortsette behandlingen eller skanne pasienten på nytt og tilpasse behandlingsplanen deretter.

Oppfølging Pasienter vil bli fulgt etter nasjonale retningslinjer med tillegg av supplerende lungefunksjonsprøver. Videre vil pasientene bli bedt om å kontakte avdelingen ved pneumonittsymptomer, det vil si dyspné, hoste og moderat feber. Ved hvert kontrollbesøk vil medisiner, symptomer og sykehusinnleggelser bli registrert. Alle hjerte- og lungerelaterte diagnoser vil bli registrert for alle deltakende pasienter i oppfølgingsperioden. Pasientene vil bli fulgt i fem år eller til døden.

Sikkerhet Ved eventuell toksisitet av grad 4 eller 5, vil pasienthistorie og behandlingsplaner bli gjennomgått. Hvis det er mistanke om assosiasjon til behandlingsparametere, vil behandlingsbegrensninger bli justert prospektivt.

Statistikk Studien er primært en mulighetsstudie og for dette vil det hovedsakelig benyttes beskrivende statistikk. Når det gjelder analysen av frekvensen av dosimetriske fordeler av DIBH, forutsatt en underliggende fordelerate på 75 %, er bredden på det observerte 95 % konfidensintervallet basert på binomial statistikk omtrent 64 %-84 %. Dette er et tilstrekkelig nøyaktig estimat av fordelen fra DIBH til å starte en fase III-studie og engasjere andre sentre i prospektiv testing.

For de sekundære forskningsspørsmålene blir flere kandidat-endepunkter for toksisitet testet, og selv om studien ikke er drevet til å se en forskjell mellom kandidatendepunktene, bør det å velge endepunktet med den tilsynelatende best diskriminerende kraften for en fase III-studie forventes å være den mest effektive strategien. (analyse av 'velg vinneren'). Imidlertid vil den potensielle statistiske fordelen balanseres mot en medisinsk prioritet. På denne måten vil man oppnå maksimal kunnskap fra dataene som gir grunnlag for å formulere velbegrunnede hypoteser for fremtidige studier på dette feltet.

Statistisk analyseplan Den resulterende toksisiteten fra DIBH vil bli sammenlignet med en historisk kohort som omfatter ca. 350 pasienter behandlet fra 2009-2014 med fri pust ved etterforskernes institusjon.

En Cox proporsjonal faremodell som forutsier risikoen for RILD vil bli generert. Vi forventer at modellen vil involvere ytelsesstatus, røykestatus, tumorstørrelse og -lokalisering som prediktorer, men analysen vil være basert på en modellreduksjonsteknikk ved bruk av baklengs eliminering, muligens assistert av tvungen inntreden. Den resulterende Cox-modellen vil bli brukt til å generere forventet frihet fra RILD-kurver. Den predikerte friheten fra RILD kan nå sammenlignes med den observerte Kaplan Meier-kurven for forsøkspasientene. Den relative risikoen for RILD (observert vs. forventet) kan deretter trekkes ut. Bootstrap resampling eller en publisert metode ved bruk av SAS-programvare vil oppnå konfidensbånd på den forventede utfallskurven.

Sammenligning med det historiske kohorten vil bli gjort både som en "intensjon å behandle"-analyse. Den historiske kohorten vil bli identifisert i en database samlet i et prosjekt som allerede er godkjent av det danske helsetilsynet (sagsnr. 3-3013-569/1/) og Datatilsynet (jour.nr. 30-1178) og administrert av Lotte Nygård.

Perspektiver Det forventes at ett eller flere av toksisitetsendepunktene i INHALE vil være solide nok til å tjene som et primært endepunkt for en fase III-studie av optimalisert strålebehandling av lokalt avansert NSCLC, noe som gjør det mulig for stråleterapisamfunnet å få solid bevis for bruken av fremvoksende teknologier.

Videre har DIHB potensialet for synergetisk kombinasjon med andre nye prinsipper, f.eks. dosemaling med boost til radioresistente områder av svulsten, da denne teknikken krever at svulstens bevegelse er minimal for å levere dosen riktig.