Syvä hengityksen pidätys paikallisesti edistyneen keuhkosyövän sädehoidon ensisijaisena strategiana (INHALE)

Tausta Keuhkosyöpä on edelleen merkittävä syöpäsairaus- ja -kuolleisuuden syy. Tanskassa ilmaantuvuus on osoittanut lievää, mutta voimakasta laskua viimeisen 10 vuoden aikana miehillä, mutta naisten ilmaantuvuus lisääntyy edelleen. Suhteellinen eloonjäämisaste 5 vuoden kohdalla on vain 11 % miehillä ja 15 % naisilla. Vaikka leikkaus on ensisijainen hoito varhaisessa vaiheessa, sädehoito yhdistettynä kemoterapiaan on ainoa hoitomuoto, jolla on parantavaa potentiaalia potilailla, joilla on paikallisesti edennyt leikkauskelvoton ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Valitettavasti kokonaiseloonjääminen on edelleen heikko ja paikallisen alueen sairauden eteneminen tai uusiutuminen ovat yleisiä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet säteilyannos-vastesuhteen, mikä viittaa siihen, että suurempi säteilyannos parantaisi paikallista kontrollia. Kuitenkin äskettäisessä satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa RTOG0617, jossa vakioannos (60 Gy) vs. suuriannoksinen (74 Gy) samanaikainen kemosädehoito, kokonaiseloonjäämisaika oli alhaisin suuria annoksia saaneessa ryhmässä. Vaikka toksisuus ei ehkä ole ainoa selitys RTOG0617:n negatiiviselle tulokselle, korkea-asteen toksisuuden lisääntyminen 74 Gy:n haarassa on varmasti suuri huolenaihe: tämä tutkimus korostaa lisäksi, että tällä hetkellä on rajallista ymmärrystä hoitoon liittyvien toksisuuksien ja toksisuuden mekanismeista. kuinka ne rajoittavat yrityksiämme lisätä paikallista valvontaa.

Sädehoitoon liittyvät sivuvaikutukset ovat vakavia, mutta niitä on vaikea arvioida ja määrittää. CTC AE on yleinen kultainen standardi työkalu haittatapahtumien mittaamiseen. Monilla potilailla on kuitenkin sydämeen ja keuhkoihin liittyvää samanaikaista sairautta ennen sädehoitoa, ja voi olla vaikeaa täysin erottaa samanaikaista sairautta ja hoitoon liittyvää toksisuutta, vaikka luotettavia lähtötietoja olisikin olemassa. Keuhkotulehduksen oireet korreloivat huonosti radiologisten löydösten ja keuhkojen toiminnan heikkenemisen kanssa. Säteilyn aiheuttama sydäntoksisuus on kiistanalainen tässä potilasryhmässä, eikä kaikkia sädehoidon fysiologisia vasteita täysin ymmärretä. Suuriannoksisen sädehoidon jälkeisiä vakavia tai jopa tappavia toksisuuksia on raportoitu liian vähän tulevissa tutkimuksissa, mikä todennäköisimmin johtuu siitä, että toksisuuden mekanismit ja aikajänne poikkesivat odotetusta. Äskettäisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa13 kuvattiin positiivinen korrelaatio annetun hoitoannoksen ja keuhkokudoksen tiheyden lisääntymisen välillä hoidon jälkeen, mitattuna peräkkäisillä seuranta-TT-kuvauksilla. Mitään korrelaatiota kliinisen tuloksen kanssa ei tehty.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ymmärrys säteilyn aiheuttamasta keuhkotoksisuudesta on edelleen rajallinen. Luotettavat toksisuusmittaukset ovat erittäin perusteltuja, jotta voidaan suorittaa tulevia kokeita, jotka parantavat keuhkosyöpäpotilaiden hoitotuloksia.

DIBH-sädehoidossa potilaat pidättävät hengitystään kuvantamisen aikana sädehoidon suunnittelua varten ja sädehoidon aikana. DIBH johtaa syvällisiin anatomisiin muutoksiin: kasvaimen liike minimoituu, sydän vedetään alaspäin ja keuhkot täyttyvät ja työntää terveet pois kohdetilavuudesta. DIBH on nykyään standardihoito potilaille, joilla on välikarsina Hodgkin-lymfooma ja rintasyöpä. Tämä tekniikka on yksinkertainen, kustannustehokas ja säästää sydäntä ja keuhkoja vahingoittamatta muita terveitä elimiä tai kohdetta. Keuhkokasvaimet ovat kuitenkin lisähaaste, koska ne ovat liikkuvia: niiden päivittäinen sijainti on arvioitava luotettavasti, jotta vältytään kasvaimen aliannostuksesta ja terveen keuhkon yliannostuksesta. Tutkijat suorittivat äskettäin pilottitutkimuksen, joka perustui 17 keuhkosyöpäpotilaaseen, ja havaitsivat, että useimmat potilaat pystyivät pitämään useita peräkkäisiä syvän sisäänhengityksen pidätyksiä 20 sekunnin välein koko sädehoidon ajan. FEV1-arvon ja DIBH:n suorittamiskyvyn välillä ei havaittu korrelaatiota. 17 potilaan FEV1-arvo oli 1,2-3,2 litraa (44-67 % ennustetusta arvosta). Potilaat suunniteltiin sekä DIBH:ssa että vapaassa hengityksessä, mutta hoidettiin vapaasti hengittämällä. DIBH-suunnitelmat johtivat merkittävästi pienempään keuhkoannokseen. Aiemmin kuitenkin havaittiin, että joillekin valituille potilaille, joilla on useita kohteita, DIBH ei ole paras hoitovaihtoehto. Tämä korostaa DIBH:n mahdollisten etujen ja haittojen kattavan tutkimuksen tärkeyttä keuhkosyöpäpotilailla.

INHALEn ensisijaisena tavoitteena on tutkia keuhkosyövän turvallisen ja tarkan DIBH-sädehoidon toteutettavuutta. INHALEn toissijaisina tavoitteina on tutkia DIBH-keuhkosyövän sädehoidon mahdollisuuksia vähentää hoidon toksisuutta ja tutkia luotettavia ja logistisesti hallittavia toksisuuden päätepisteitä.

Tärkeimmät tutkimuskysymykset

1a. Onko keuhkosyöpäpotilaiden DIBH hyvin siedetty koko hoidon ajan?

1b. Voidaanko määrätty annos antaa tarkasti ja toistettavasti kohteeseen DIBH:ssa?

1c. Onko DIBH turvallinen?

1. d. Mikä on INHALE-hoitoa saaneiden potilaiden kokonaiseloonjäämisaika ja paikallinen etenemisvapaa eloonjäämisaika?
2. a. Onko DIBH dosimetrisesti hyödyllistä kaikille potilaille?

2b. Mikä on DIBH:n dosimetrisen hyödyn laajuus? 3a. Onko mahdollista mitata säteilyn aiheuttamaa keuhkovauriota (RILD) keuhkosyöpäpotilailla pragmaattisesti? 3b. Voidaanko myrkyllisyyden arvioinnissa käyttää kuvapohjaisia ​​mittareita?

menetelmät

INHALE on ensisijainen toteutettavuustutkimus. Se perustuu siihen, että 80 potilasta, joilla on paikallisesti edennyt NSCLC, otetaan mukaan DIBH-hoitoon. Kaikki NSCLC-potilaat, jotka on lähetetty samanaikaiseen tai peräkkäiseen kemosädehoitoon, voidaan sisällyttää INHALE-ohjelmaan. Sekundaarisen toksisuuden tutkimuskysymyksissä vertailuna käytetään noin 350 paikallisesti edenneen NSCLC-potilaan historiallista kohorttia, jotka on hoidettu samanaikaisesti tai peräkkäisellä solunsalpaajahoidolla vapaassa hengityksessä vuosina 2009–2014.

Hoidon suunnittelu Kuvantaminen hoidon suunnittelua varten tehdään paikallisten ja kansallisten ohjeiden mukaisesti (www.dolg.dk) lisättynä DIBH FDG PET/CT:llä ja kahdella peräkkäisellä DIBH CT-skannauksella peräkkäisten DIBH:iden toistettavuuden mittaamiseksi. DIBH FDG PET/CT hankitaan saman istunnon aikana kuin perinteinen FDG PET/CT (ilman PET-merkkiaineen lisäkäyttöä).

Audiovisuaalista hengitysvalmennusta sovelletaan, kun potilaat koulutetaan pidättämään hengitystään mukavalla ja toistettavalla inspiraatiotasolla. Videosuojalaseja käytetään suunnittelun aikana ja hoidon aikana, jos hoitoa käytetään DIBH:ssa.

Potilaat, jotka eivät voi noudattaa DIBH-hoitoa, hoidetaan vapaasti hengittäen ja rekisteröidään "ei-yhteensopiviksi".

Kaikille potilaille lasketaan DIBH sekä vapaahengityssuunnitelma käyttäen volyymimoduloitua kaarihoitotekniikkaa kansallisten ohjeiden mukaisin rajoituksin. Potilaiden hoitoon valitaan suunnitelma, jossa annokset ovat pienimmät keuhkoihin ja sydämeen.

Hoito Potilaita, joita hoidetaan tavanomaisella vapaan hengitystekniikalla, hoidetaan tavanomaisten kliinisten toimenpiteiden mukaisesti, mukaan lukien päivittäinen säätö tuumorin sijaintiin kartiosäde-CT:llä (CBCT). DIBH-tekniikalla hoidetuille potilaille tehdään DIBH CBCT, joka vaatii 2–3 peräkkäistä DIBH:ta. DIBH-hoito toimitetaan porteilla. Mikäli potilas menettää kykynsä suorittaa DIBH:ta hoitojakson aikana, jäljelle jääville hoitofraktioille sovelletaan perinteistä vapaan hengityssuunnitelmaa ja potilas rekisteröidään ei-hyväksyttäväksi.

Kohdetilavuuden päivittäistä sijaintia seurataan CBCT:llä, mikä varmistaa määrätyn annoksen tarkan toimituksen kohteelle (kohteisiin). Jos hoitokohteiden välillä on erilainen liike (esim. primaarisen kasvaimen avaruudellisen erotuksen muutos suhteessa imusolmukkeiden etäpesäkkeisiin), näiden kuvien avulla voimme päättää, jatketaanko hoitoa vai skannataanko potilas uudelleen ja mukautetaanko hoitosuunnitelmaa sen mukaisesti.

Seuranta Potilaita seurataan kansallisten ohjeiden mukaisesti lisäten täydentäviä keuhkojen toimintakokeita. Lisäksi potilaita pyydetään ottamaan yhteyttä osastolle keuhkotulehduksen oireiden, kuten hengenahdistuksen, yskän ja kohtalaisen kuumeen, yhteydessä. Jokaisella kontrollikäynnillä rekisteröidään lääkitys, oireet ja sairaalahoidot. Kaikki sydämeen ja keuhkoihin liittyvät diagnoosit rekisteröidään kaikille osallistuville potilaille seurantajakson aikana. Potilaita seurataan viisi vuotta tai kuolemaan asti.

Turvallisuus Jos myrkyllisyysaste on 4 tai 5, potilaan historia ja hoitosuunnitelmat tarkistetaan. Jos epäillään yhteyttä hoitoparametreihin, hoitorajoituksia mukautetaan prospektiivisesti.

Tilastot Tutkimus on ensisijaisesti toteutettavuustutkimus ja sitä varten käytetään pääasiassa kuvaavia tilastoja. Mitä tulee DIBH:n dosimetrisen hyödyn esiintymistiheyden analyysiin, oletetaan, että taustalla oleva hyötysuhde on 75 %, havaitun 95 %:n luottamusvälin leveys binomitilastojen perusteella on noin 64-84 %. Tämä on riittävän tarkka arvio DIBH:n hyödystä, jotta voidaan aloittaa vaiheen III kokeilu ja ottaa muut keskukset mukaan tulevaan testaukseen.

Toissijaisissa tutkimuskysymyksissä testataan useita toksisuusehdokaspäätepisteitä, ja vaikka tutkimuksella ei olekaan kykyä nähdä eroa ehdokaspäätepisteiden välillä, sen päätepisteen valitseminen, jolla on ilmeisesti paras erotusvoima, on oletettavasti tehokkain strategia vaiheen III tutkimukseen. ("valitse voittaja" -analyysi). Mahdollinen tilastollinen etu kuitenkin tasapainotetaan lääketieteellisen prioriteetin kanssa. Näin aineistosta saadaan mahdollisimman paljon tietoa, jonka pohjalta voidaan muotoilla perusteltuja hypoteeseja alan tulevia tutkimuksia varten.

Tilastollinen analyysisuunnitelma DIBH:n aiheuttamaa toksisuutta verrataan historialliseen kohorttiin, joka käsittää noin 350 potilasta, joita hoidettiin vuosina 2009–2014 vapaasti hengittämällä tutkijalaitoksessa.

Luodaan RILD-riskin ennustava Coxin suhteellinen vaaramalli. Odotamme mallin sisältävän suorituskyvyn, tupakoinnin, kasvaimen koon ja sijainnin ennustajina, mutta analyysi perustuu mallin vähentämistekniikkaan, jossa käytetään taaksepäin eliminointia, mahdollisesti pakkotulon avulla. Tuloksena saatua Cox-mallia käytetään luomaan odotettu vapaus RILD-käyristä. Ennustettua vapautumista RILD:stä voidaan nyt verrata koepotilaiden havaittuun Kaplan Meier -käyrään. RILD:n suhteellinen riski (havaittu vs. odotettu) voidaan sitten erottaa. Bootstrap-uudelleennäytteenotto tai julkaistu menetelmä SAS-ohjelmistoa käyttäen saa luotettavuuskaistat odotettuun tuloskäyrään.

Vertailu historialliseen kohorttiin tehdään sekä "aikomushoito"-analyysinä. Historiallinen kohortti tunnistetaan tietokannasta, joka on kerätty Tanskan terveyslautakunnan (sagsnr.) jo hyväksymässä hankkeessa. 3-3013-569/1/) ja Tanskan tietosuojavirasto (jour.nr. 30-1178) ja hallinnoi Lotte Nygård.

Näkökulmat On odotettavissa, että yksi tai useampi INHALE:n toksisuuden päätepisteistä on riittävän vankka toimiakseen ensisijaisena päätetapahtumana paikallisesti edenneen NSCLC:n optimoidun sädehoidon vaiheen III tutkimuksessa, jolloin sädehoitoyhteiskunta voi saada vankkaa näyttöä uusien keuhkojen käytöstä. teknologioita.

Lisäksi DIHB:ssä on potentiaalia synergiseen yhdistämiseen muiden uusien periaatteiden, mm. annosmaalaus tehosteella kasvaimen radioresistenteille alueille, koska tämä tekniikka edellyttää, että kasvaimen liike on minimaalinen, jotta annos annostellaan oikein.