局所進行肺がん放射線治療の主要戦略としての深呼吸息止め (INHALE)

背景 肺がんは、依然としてがんの罹患率と死亡率の主要な原因です。 デンマークでは、男性の発生率は過去 10 年間でわずかながら確実に減少していますが、女性の発生率は増加し続けています。 5 年での相対生存率は、男性でわずか 11%、女性で 15% です。 早期疾患では手術が最適な治療法ですが、放射線療法と化学療法の併用は、局所進行手術不能非小細胞肺がん (NSCLC) 患者の根治の可能性がある唯一の治療法です。 残念ながら、全生存率は依然として低く、局所領域の疾患の進行または再発が一般的です。 臨床研究は、放射線量と反応関係を示しており、より高い放射線量が局所制御を改善することを示唆しています。 しかし、最近の無作為化第 III 相試験 RTOG0617 では、標準線量 (60 Gy) 対 高線量 (74 Gy) 併用化学放射線療法の全生存率は、高線量群で最も低かった。 毒性だけが RTOG0617 の否定的な結果の説明ではないかもしれませんが、74 Gy アームにおける高グレードの毒性の割合の増加は確かに大きな懸念事項です。この試験はさらに、治療に関連する毒性およびローカルコントロールを強化する私たちの試みをどのように制限するか。

放射線療法関連の副作用は深刻ですが、評価と定量化は困難です。 CTC AE は、有害事象を測定するための一般的なゴールデン スタンダード ツールです。 しかし、多くの患者は放射線療法の前に心臓と肺に関連する併存疾患を持っており、信頼できるベースライン データが存在する場合でも、併存疾患と治療に関連する毒性を完全に区別することは困難な場合があります。 肺炎の症候学は、放射線学的所見および肺機能の低下とほとんど相関していません。 このグループの患者では、放射線による心臓毒性が議論されており、放射線療法に対するすべての生理学的反応が完全に理解されているわけではありません。 高線量放射線療法後の重篤または致死的な毒性は、プロスペクティブ試験では過小報告されていますが、これは毒性の機序と期間が予想とは異なっていたためと考えられます。 最近のレトロスペクティブ研究 13 は、連続したフォローアップ CT スキャンで測定された、投与された治療線量と治療後の肺組織密度の増加との間の正の相関を説明しました。 臨床結果との相関はありませんでした。

結論として、放射線誘発肺毒性の理解はまだ限られています。 肺がん患者の治療成績を改善する前向き試験を実施するためには、信頼できる毒性測定が強く必要です。

DIBH 放射線療法では、患者は放射線療法計画のための画像撮影中および放射線療法の実施中に息を止めます。 DIBH は深刻な解剖学的変化をもたらします。腫瘍の動きが最小限に抑えられ、心臓が下方に引き寄せられ、肺が膨らみ、健康な人が標的容積から遠ざけられます。 DIBH は現在、縦隔ホジキンリンパ腫および乳がん患者の標準治療となっています。 この技術はシンプルで費用対効果が高く、他の健康な臓器や標的に害を及ぼすことなく、心臓と肺を節約します。 しかし、肺腫瘍は可動性があるため、追加の課題があります。腫瘍への投与量が少なく、健康な肺への投与量が過剰になることを避けるために、毎日の位置を確実に評価する必要があります。放射線治療中、患者は 20 秒ごとに数回連続して深呼吸を維持することができました。 FEV1 値と DIBH を実行する能力との間に相関関係は観察されませんでした。 17 人の患者の FEV1 の範囲は 1.2 ～ 3.2 リットル (予測値の 44 ～ 67%) でした。 患者は、DIBH と自由呼吸の両方で計画されましたが、自由呼吸で治療されました。 DIBH 計画により、肺線量が大幅に低下しました。 ただし、複数の標的を持つ一部の選択された患者にとって、DIBH は最良の治療選択肢ではないことが以前に観察されました。 これは、肺がん患者におけるDIBHの潜在的な利点と欠点を完全に調査することの重要性を強調しています.

INHALE の主な目的は、安全で正確な DIBH 肺がん放射線治療の実現可能性を調査することです。 INHALE の第 2 の目的は、DIBH 肺がん放射線療法が治療の毒性を軽減する可能性を調査し、信頼性が高くロジスティックに管理可能な毒性エンドポイントを調査することです。

重要な研究課題

1a. DIBH は、治療中の肺がん患者の忍容性に優れていますか?

1b. DIBH では、処方された用量を正確かつ再現性よく標的に送達できますか?

1c。 DIBH は安全ですか?

1. d. INHALE で治療された患者の全生存期間と局所無増悪生存期間は?
2. を。 DIBH はすべての患者にとって線量測定的に有益ですか?

2b. DIBH の線量測定上の利点はどの程度ですか? 3a. 肺がん患者の放射線誘発肺損傷 (RILD) を実用的な方法で測定することは可能ですか? 3b. 毒性の評価に画像ベースの測定を使用できますか?

メソッド

INHALE は主にフィージビリティ スタディです。 これは、DIBH での治療のために、80 人の局所進行 NSCLC 患者を前向きに組み入れることに基づいています。 併用または連続化学放射線療法を紹介されたすべての NSCLC 患者は、INHALE に含めることができます。 二次毒性研究の質問については、2009 年から 2014 年に自由呼吸で併用または逐次化学放射線療法で治療された局所進行 NSCLC 患者約 350 人の歴史的コホートが比較に使用されます。

治療計画 治療計画のための画像検査は、地方および国のガイドラインに従って実施されます (www.dolg.dk) DIBH FDG PET/CT と 2 つの連続した DIBH CT スキャンを追加して、連続した DIBH の再現性を測定します。 DIBH FDG PET/CT は、従来の FDG PET/CT と同じセッションで取得されます (PET トレーサーの追加使用なし)。

視聴覚呼吸コーチングを適用して、快適で再現可能な吸気レベルで息を止めるように患者を訓練します。 治療がDIBHに適用される場合、計画中および治療中にビデオゴーグルが使用されます。

DIBH での治療を遵守できない患者は、自由呼吸で治療され、「非遵守」として登録されます。

すべての患者について、DIBH と自由呼吸計画は、国のガイドラインに従って制約付きで、体積変調アーク療法技術を使用して計算されます。 患者の治療には、肺と心臓への線量が最も少ない計画が選択されます。

治療 従来の自由呼吸法で治療された患者は、コーンビーム CT (CBCT) による腫瘍位置への毎日のセットアップを含む標準的な臨床手順に従って治療されます。 DIBH技術で治療された患者は、DIBH CBCTでセットアップされます。これは、2〜3回の連続したDIBHを必要とする技術です。 DIBH治療はゲート付きで提供されます。 患者が治療コース中に DIBH を実行する能力を失った場合、残りの治療部分には従来の自由呼吸計画が適用され、患者は不遵守として登録されます。

ターゲット ボリュームの毎日の位置は CBCT で監視され、ターゲットへの処方線量の正確な送達が保証されます。 治療対象間の動きに差がある場合（つまり、 リンパ節転移に対する原発腫瘍の空間的分離の変化）、これらの画像により、治療を続行するか、患者を再スキャンしてそれに応じて治療計画を適応させるかを決定できます。

フォローアップ 患者は、追加の肺機能検査を追加して、国のガイドラインに従って追跡されます。 また、呼吸困難、咳、中等度の発熱などの肺炎の症状がある場合は、当科への連絡をお願いしております。 各コントロール訪問で、投薬、症状、および入院が登録されます。 心臓および肺に関連するすべての診断は、フォローアップ期間中にすべての参加患者について登録されます。 患者は5年間または死亡するまで追跡されます。

安全性 グレード 4 または 5 の毒性がある場合は、患者の病歴と治療計画が検討されます。 治療パラメーターとの関連が疑われる場合、治療の制約は前向きに調整されます。

統計 この研究は主に実行可能性研究であり、このために主に記述統計が使用されます。 DIBH の線量測定上の利益の頻度の分析に関して、基礎となる利益率を 75% と仮定すると、二項統計に基づく観察された 95% 信頼区間の幅は約 64%-84% です。 これは、第 III 相試験を開始し、他のセンターをプロスペクティブ テストに参加させるために、DIBH による利益率の十分に正確な推定値です。

二次的な研究課題については、いくつかの候補毒性エンドポイントがテストされ、研究が候補エンドポイント間の違いを確認する力を持っていませんが、第 III 相試験の明らかに最良の識別力を持つエンドポイントを選択することが最も効果的な戦略であると期待されるべきです。 （「勝者を選ぶ」分析）。 ただし、潜在的な統計上の利点は、医療上の優先度とバランスが取れています。 このようにして、データから最大限の知識が得られ、この分野での将来の研究のための十分に根拠のある仮説を策定するための基礎が可能になります。

統計分析計画 DIBH から得られた毒性は、2009 年から 2014 年に研究機関で自由呼吸で治療された約 350 人の患者を含む過去のコホートと比較されます。

RILD のリスクを予測する Cox 比例ハザード モデルが生成されます。 モデルには、パフォーマンス ステータス、喫煙状況、腫瘍のサイズ、および位置が予測因子として含まれると予想されますが、分析は、おそらく強制入力によって支援される後方消去法を使用したモデル削減手法に基づいて行われます。 結果として得られる Cox モデルは、RILD 曲線から予想される自由度を生成するために使用されます。 RILD からの予測された自由度は、試験患者について観察されたカプラン マイヤー曲線と比較できるようになりました。 次に、RILD の相対リスク (観察されたものと予想されたもの) を抽出できます。 ブートストラップ リサンプリングまたは SAS ソフトウェアを使用した公開された方法により、予想される結果曲線の信頼帯が得られます。

過去のコホートとの比較は、「治療の意図」分析の両方として行われます。 過去のコホートは、デンマーク保健委員会 (sagsnr. 3-3013-569/1/) およびデンマークのデータ保護庁 (jour.nr. 30-1178) ロッテ ナイガードが管理しています。

展望 INHALE の 1 つまたは複数の毒性エンドポイントは、局所進行 NSCLC の最適化された放射線療法の第 III 相試験の主要エンドポイントとして機能するのに十分なほど堅固であり、放射線療法学会が新たな放射線療法の使用について確固たる証拠を得ることができるようになると予想されます。技術。

さらに、DIHB は、他の新しい原理との相乗的な組み合わせの可能性を秘めています。 この技術では、線量を正しく送達するために腫瘍の動きを最小限に抑える必要があるため、腫瘍の放射線耐性領域へのブーストを伴う線量ペインティング。