Deep Inspiration Breath Hold som primär strategi för lokalt avancerad strålbehandling av lungcancer (INHALE)

Bakgrund Lungcancer är fortfarande en viktig orsak till cancersjuklighet och dödlighet. I Danmark har incidensen visat en liten men kraftig minskning under de senaste 10 åren hos män, men incidensen hos kvinnor fortsätter att öka. Den relativa överlevnaden vid 5 år är endast 11 % för män och 15 % för kvinnor. Medan kirurgi är den bästa behandlingen vid sjukdom i tidigt stadium, är strålbehandling kombinerad med kemoterapi den enda behandlingsmetoden med botande potential hos patienter med lokalt avancerad inoperabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Tyvärr förblir den totala överlevnaden dålig och lokala sjukdomsprogressioner eller återfall är vanliga. Kliniska studier har indikerat ett stråldosresponssamband, vilket tyder på att en högre stråldos skulle förbättra lokal kontroll. I en nyligen genomförd randomiserad fas III-studie RTOG0617, av standarddos (60 Gy) kontra högdos (74 Gy) samtidig kemoradioterapi var den totala överlevnaden lägst i högdosarmen. Även om toxicitet kanske inte är den enda förklaringen till det negativa resultatet av RTOG0617, är en ökad frekvens av höggradig toxicitet i 74 Gy-armen verkligen ett stort problem: denna studie belyser dessutom den begränsade nuvarande förståelsen av mekanismerna för behandlingsrelaterade toxiciteter och hur de begränsar våra försök att öka lokal kontroll.

Strålbehandlingsrelaterade biverkningar är allvarliga, men svåra att bedöma och kvantifiera. CTC AE är det allmänna gyllene standardverktyget för att mäta biverkningar. Många patienter har dock hjärt- och lungrelaterad komorbiditet före strålbehandlingen och det kan vara svårt att helt särskilja komorbiditet och behandlingsrelaterad toxicitet, även om tillförlitliga baslinjedata finns. Symtomatologin av pneumonit korrelerar dåligt med radiologiska fynd och med en försämrad lungfunktion. Strålningsinducerad hjärttoxicitet är omtvistad i denna grupp av patienter och alla fysiologiska svar på strålbehandling är inte helt klarlagda. Allvarliga eller till och med dödliga toxiciteter efter högdosstrålbehandling är underrapporterade i prospektiva prövningar, troligen för att mekanismerna och tidsperioden för toxiciteten skilde sig från det förväntade. En nyligen genomförd retrospektiv studie13 beskrev en positiv korrelation mellan den avgivna behandlingsdosen och en ökning av lungvävnadstätheten efter behandling, mätt på konsekutiva uppföljande CT-skanningar. Ingen korrelation till kliniskt utfall gjordes.

Sammanfattningsvis är förståelsen av strålningsinducerad lungtoxicitet fortfarande begränsad. Tillförlitliga mått på toxicitet är mycket motiverade för att utföra prospektiva prövningar som förbättrar det terapeutiska resultatet för lungcancerpatienter.

Vid DIBH-strålbehandling håller patienterna andan under avbildning för planering av strålbehandling och under strålbehandlingsleverans. DIBH resulterar i djupgående anatomiska förändringar: tumörrörelser minimeras, hjärtat dras nedåt och lungorna blåses upp och trycker bort den friska från målvolymen. DIBH är nu standardbehandlingen för patienter med mediastinalt Hodgkin-lymfom och bröstcancer. Denna teknik är enkel, kostnadseffektiv och skonar hjärta och lungor utan att skada andra friska organ eller målet. Lungtumörer utgör dock en ytterligare utmaning eftersom de är rörliga: deras dagliga position måste bedömas tillförlitligt för att undvika att underdosera tumören och överdosera den friska lungan. Utredarna genomförde nyligen en pilotstudie baserad på 17 lungcancerpatienter, och fann att de flesta Patienterna kunde upprätthålla flera på varandra följande djupa andetag för varje 20:e sekund under strålbehandlingsförloppet. Ingen korrelation mellan FEV1-värdet och förmågan att utföra DIBH observerades. Intervallet för FEV1 för de 17 patienterna var 1,2 - 3,2 liter (44-67 % av det förväntade värdet). Patienterna planerades i både DIBH och fri andning men behandlades i fri andning. DIBH-planer resulterade i en betydligt lägre lungdos. Men tidigare har det observerats att för vissa utvalda patienter med flera mål är DIBH inte det bästa behandlingsalternativet. Detta understryker vikten av en fullständig utredning av de potentiella fördelarna och nackdelarna med DIBH hos lungcancerpatienter.

Det primära syftet med INHALE är att undersöka möjligheten att leverera säker och exakt DIBH-lungcancerstrålbehandling. De sekundära syftena med INHALE är att undersöka potentialen hos DIBH lungcancerstrålbehandling för att minska behandlingstoxicitet och att utforska tillförlitliga och logistiskt hanterbara toxicitetseffektpunkter.

Centrala forskningsfrågor

1a. Tolereras DIBH väl av lungcancerpatienter under hela behandlingen?

Ib. Kan den föreskrivna dosen levereras exakt och reproducerbart till målet i DIBH?

1c. Är DIBH säker?

1. d. Vad är den totala överlevnaden och den lokala progressionsfria överlevnaden för patienter som behandlas i INHALE?
2. a. Är DIBH dosimetriskt fördelaktigt för alla patienter?

2b. Hur stor är den dosimetriska fördelen med DIBH? 3a. Är det möjligt att mäta strålningsinducerad lungskada (RILD) hos lungcancerpatienter på ett pragmatiskt sätt? 3b. Kan bildbaserade mått användas för bedömning av toxicitet?

Metoder

INHALE är primärt en förstudie. Den kommer att baseras på prospektiv inkludering av 80 patienter med lokalt avancerad NSCLC för behandling i DIBH. Alla patienter med NSCLC som remitteras till samtidig eller sekventiell kemoradioterapi kan inkluderas i INHALE. För de sekundära toxicitetsforskningsfrågorna kommer en historisk kohort på cirka 350 patienter med lokalt avancerad NSCLC som behandlats med samtidig eller sekventiell kemoradioterapi i fri andning från 2009-2014 att användas för jämförelse.

Behandlingsplanering Bildtagning för behandlingsplaneringen kommer att utföras enligt lokala och nationella riktlinjer (www.dolg.dk) med tillägg av en DIBH FDG PET/CT och två på varandra följande DIBH CT-skanningar för att mäta reproducerbarheten av de på varandra följande DIBH:erna. DIBH FDG PET/CT kommer att förvärvas under samma session som den konventionella FDG PET/CT (utan ytterligare användning av PET-tracer).

Audiovisuell andningscoaching kommer att tillämpas för att träna patienterna att hålla andan på en bekväm och reproducerbar inspirationsnivå. Videoglasögon kommer att användas under planering och under behandling, om behandling tillämpas i DIBH.

Patienter som inte kan följa behandling i DIBH kommer att behandlas med fri andning och registreras som "icke-kompatibla".

För alla patienter kommer en DIBH såväl som en fri andningsplan att beräknas med användning av volymetrisk modulerad bågterapiteknik, med begränsningar enligt de nationella riktlinjerna. Planen med de lägsta doserna till lunga och hjärta kommer att väljas för patientbehandling.

Behandling Patienter som behandlas med konventionell teknik för fri andning kommer att behandlas enligt kliniska standardprocedurer inklusive daglig uppställning till tumörposition med konstråle-CT (CBCT). Patienter som behandlas med DIBH-teknik kommer att ställas in med DIBH CBCT, en teknik som kräver 2-3 på varandra följande DIBH. DIBH-behandling kommer att levereras gated. Om en patient tappar förmågan att utföra DIBH under behandlingsförloppet kommer den konventionella planen för fri andning att tillämpas för de återstående behandlingsfraktionerna och patienten registreras som icke-kompatibel.

Den dagliga positionen för målvolymen kommer att övervakas på CBCT, vilket säkerställer exakt leverans av den föreskrivna dosen till målet/målen. Vid differentiell rörelse mellan behandlingsmålen (dvs. förändring i den rumsliga separationen av den primära tumören relativt lymfkörtelmetastaserna), kommer dessa bilder att göra det möjligt för oss att besluta om vi ska fortsätta med behandlingen eller skanna patienten på nytt och anpassa behandlingsplanen därefter.

Uppföljning Patienterna kommer att följas enligt nationella riktlinjer med tillägg av kompletterande lungfunktionstester. Vidare kommer patienterna att uppmanas att kontakta avdelningen vid pneumonitsymptom, d.v.s. dyspné, hosta och måttlig feber. Vid varje kontrollbesök kommer medicinering, symtom och sjukhusinläggningar att registreras. Alla hjärt- och lungrelaterade diagnoser kommer att registreras för alla deltagande patienter under uppföljningsperioden. Patienterna kommer att följas i fem år eller fram till döden.

Säkerhet Vid eventuell toxicitet av grad 4 eller 5 kommer patienthistorien och behandlingsplaner att ses över. Om samband med behandlingsparametrar misstänks kommer behandlingsbegränsningarna att justeras prospektivt.

Statistik Studien är primärt en förstudie och för detta kommer huvudsakligen beskrivande statistik att användas. När det gäller analysen av frekvensen av dosimetriska fördelar av DIBH, med antagande av en underliggande förmånsgrad på 75 %, är bredden på det observerade 95 %-konfidensintervallet baserat på binomial statistik ungefär 64 %-84 %. Detta är en tillräckligt exakt uppskattning av graden av nytta från DIBH för att initiera en fas III-studie och engagera andra centra i prospektiv testning.

För de sekundära forskningsfrågorna testas flera endpoints för kandidattoxicitet och även om studien inte är driven för att se någon skillnad mellan kandidatendpoints, bör valet av endpoint med den uppenbart bästa diskriminerande styrkan för en fas III-studie förväntas vara den mest effektiva strategin (analys av 'välja vinnaren'). Den potentiella statistiska fördelen kommer dock att balanseras mot en medicinsk prioritet. På så sätt erhålls maximal kunskap från data som gör det möjligt att formulera väl underbyggda hypoteser för framtida studier inom detta område.

Statistisk analysplan Den resulterande toxiciteten från DIBH kommer att jämföras med en historisk kohort som omfattar cirka 350 patienter som behandlades från 2009-2014 med fri andning vid utredarnas institution.

En Cox proportional hazards-modell som förutsäger risken för RILD kommer att genereras. Vi förväntar oss att modellen ska involvera prestationsstatus, rökstatus, tumörstorlek och -plats som prediktorer, men analysen kommer att baseras på en modellreduktionsteknik som använder bakåteliminering, eventuellt med hjälp av påtvingat inträde. Den resulterande Cox-modellen kommer att användas för att generera förväntad frihet från RILD-kurvor. Den förutsagda friheten från RILD kan nu jämföras med den observerade Kaplan Meier-kurvan för försökspatienterna. Den relativa risken för RILD (observerad vs. förväntad) kan sedan extraheras. Bootstrap-omsampling eller en publicerad metod som använder SAS-programvara kommer att erhålla konfidensband på den förväntade utfallskurvan.

Jämförelse med den historiska kohorten kommer att göras både som en "intention to treat"-analys. Den historiska kohorten kommer att identifieras i en databas som samlas in i ett projekt som redan godkänts av den danska hälsostyrelsen (sagsnr. 3-3013-569/1/) och Datatilsynet (jour.nr. 30-1178) och administreras av Lotte Nygård.

Perspektiv Det förväntas att en eller flera av toxicitetsändpunkterna i INHALE kommer att vara tillräckligt solida för att fungera som ett primärt effektmått för en fas III-studie av optimerad strålbehandling av lokalt avancerad NSCLC, vilket gör det möjligt för strålterapisamhället att få solida bevis för användningen av nya tekniker.

Vidare har DIHB potential för synergikombination med andra nya principer, t.ex. dosmålning med boost till radioresistenta områden av tumören, eftersom denna teknik kräver att tumörrörelsen är minimal för att dosen ska kunna levereras korrekt.