Hluboké inspirační zadržení dechu jako primární strategie pro lokálně pokročilou radioterapii rakoviny plic (INHALE)

Pozadí Rakovina plic zůstává hlavní příčinou morbidity a mortality na rakovinu. V Dánsku vykázala incidence mírný, ale výrazný pokles za posledních 10 let u mužů, ale incidence u žen nadále roste. Relativní přežití v 5 letech je pouze 11 % u mužů a 15 % u žen. Zatímco chirurgická léčba je léčbou volby v časném stadiu onemocnění, radioterapie kombinovaná s chemoterapií je jedinou léčebnou modalitou s kurativním potenciálem u pacientů s lokálně pokročilým inoperabilním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Bohužel celkové přežití zůstává nízké a lokoregionální progrese onemocnění nebo recidivy jsou běžné. Klinické studie ukázaly vztah mezi dávkou záření a odezvou, což naznačuje, že vyšší dávka záření by zlepšila místní kontrolu. Avšak v nedávné randomizované studii fáze III RTOG0617 se standardní dávkou (60 Gy) vs. vysokou dávkou (74 Gy) konkomitantní chemoradioterapie bylo celkové přežití nejnižší ve větvi s vysokou dávkou. Zatímco toxicita nemusí být jediným vysvětlením negativního výsledku RTOG0617, zvýšená míra toxicity vysokého stupně v rameni 74 Gy je jistě hlavním problémem: tato studie dále zdůrazňuje omezené současné chápání mechanismů toxicit souvisejících s léčbou a jak omezují naše pokusy o zvýšení místní kontroly.

Nežádoucí účinky související s radioterapií jsou závažné, ale obtížně se hodnotí a kvantifikují. CTC AE je obecný zlatý standardní nástroj pro měření nežádoucích účinků. Mnoho pacientů má však před radioterapií komorbiditu související se srdcem a plícemi a může být obtížné zcela odlišit komorbiditu a toxicitu související s léčbou, i když existují spolehlivá výchozí data. Symptomatologie pneumonitidy špatně koreluje s radiologickým nálezem a s poklesem plicních funkcí. Ozářením indukovaná srdeční toxicita je u této skupiny pacientů sporná a ne všechny fyziologické odpovědi na radioterapii jsou plně pochopeny. Závažné nebo dokonce letální toxicity po vysokodávkové radiační terapii jsou v prospektivních studiích podhodnoceny, s největší pravděpodobností proto, že mechanismy a časové rozpětí toxicity byly jiné, než se očekávalo. Nedávná retrospektivní studie13 popsala pozitivní korelaci mezi podanou léčebnou dávkou a zvýšením hustoty plicní tkáně po léčbě, měřeno na po sobě jdoucích kontrolách CT. Nebyla provedena žádná korelace s klinickým výsledkem.

Závěrem lze říci, že chápání radiace indukované plicní toxicity je stále omezené. Spolehlivá měření toxicity jsou vysoce opodstatněná, aby bylo možné provádět prospektivní studie zlepšující léčebné výsledky pacientů s rakovinou plic.

Při radioterapii DIBH pacienti zadržují dech během zobrazování pro plánování radioterapie a během aplikace radioterapie. DIBH vede k hlubokým anatomickým změnám: pohyb nádoru je minimalizován, srdce je taženo dolů a plíce jsou nafouknuté a vytlačují zdravé z cílového objemu. DIBH je nyní standardní léčbou pro pacienty s mediastinálním Hodgkinovým lymfomem a rakovinou prsu. Tato technika je jednoduchá, nákladově efektivní a šetří srdce a plíce bez jakéhokoli poškození jiných zdravých orgánů nebo cíle. Nádory plic však představují další výzvu, protože jsou mobilní: jejich denní poloha musí být spolehlivě vyhodnocena, aby nedošlo k poddávkování nádoru a předávkování zdravých plic. Výzkumníci nedávno provedli pilotní studii založenou na 17 pacientech s rakovinou plic a zjistili, že většina pacienti byli schopni udržet několik po sobě jdoucích hlubokých nádechových zadržení každých 20 sekund v průběhu radioterapie. Nebyla pozorována žádná korelace mezi hodnotou FEV1 a schopností provádět DIBH. Rozsah FEV1 u 17 pacientů byl 1,2 - 3,2 litru (44-67 % predikované hodnoty). Pacienti byli plánováni jak v DIBH, tak ve volném dýchání, ale léčeni ve volném dýchání. Plány DIBH vedly k významně nižší dávce do plic. Dříve však bylo pozorováno, že pro některé vybrané pacienty s více cíli není DIBH nejlepší možností léčby. To zdůrazňuje důležitost úplného prozkoumání potenciálních přínosů a nevýhod DIBH u pacientů s rakovinou plic.

Primárním cílem INHALE je prozkoumat proveditelnost poskytování bezpečné a přesné radioterapie rakoviny plic DIBH. Sekundárními cíli INHALE je prozkoumat potenciál radioterapie rakoviny plic DIBH snížit toxicitu léčby a prozkoumat spolehlivé a logisticky zvládnutelné koncové body toxicity.

Klíčové výzkumné otázky

1a. Je DIBH dobře snášen pacienty s rakovinou plic po celou dobu jejich léčby?

1b. Může být předepsaná dávka přesně a reprodukovatelně doručena do cíle v DIBH?

1c. Je DIBH bezpečný?

1. d. Jaké je celkové přežití a přežití bez lokální progrese u pacientů léčených v INHALE?
2. A. Je DIBH dozimetricky přínosný pro všechny pacienty?

2b. Jaký je rozsah dozimetrického přínosu DIBH? 3a. Je možné měřit poškození plic způsobené zářením (RILD) u pacientů s rakovinou plic pragmatickým způsobem? 3b. Lze k posouzení toxicity použít měření založená na zobrazení?

Metody

INHALE je primární studií proveditelnosti. Bude založeno na prospektivním zařazení 80 pacientů s lokálně pokročilým NSCLC k léčbě u DIBH. Do INHALE mohou být zařazeni všichni pacienti s NSCLC, kteří byli doporučeni ke konkomitantní nebo sekvenční chemo-radioterapii. Pro otázky sekundárního výzkumu toxicity bude pro srovnání použita historická kohorta přibližně 350 pacientů s lokálně pokročilým NSCLC léčených konkomitantní nebo sekvenční chemoradioterapií při volném dýchání v letech 2009-2014.

Plánování léčby Zobrazování pro plánování léčby bude prováděno podle místních a národních směrnic (www.dolg.dk) s přidáním DIBH FDG PET/CT a dvou po sobě jdoucích DIBH CT skenů pro měření reprodukovatelnosti po sobě jdoucích DIBH. DIBH FDG PET/CT bude pořízen během stejné relace jako konvenční FDG PET/CT (bez dalšího použití PET-traceru).

Audiovizuální respirační koučink bude použit k trénování pacientů, aby zadrželi dech na pohodlné a reprodukovatelné úrovni inspirace. Video brýle budou používány během plánování a během léčby, pokud je léčba aplikována v DIBH.

Pacienti, kteří nemohou dodržovat léčbu v DIBH, budou léčeni ve volném dýchání a budou registrováni jako „nevyhovující“.

Pro všechny pacienty bude DIBH a plán volného dýchání vypočítán pomocí techniky objemově modulované obloukové terapie s omezeními podle národních směrnic. Pro léčbu pacienta bude zvolen plán s nejnižšími dávkami do plic a srdce.

Léčba Pacienti léčení konvenční technikou volného dýchání budou léčeni podle standardních klinických postupů včetně denního nastavení do polohy nádoru pomocí CT s kuželovým svazkem (CBCT). Pacienti léčení technikou DIBH budou nastaveni pomocí DIBH CBCT, což je technika vyžadující 2-3 po sobě jdoucí DIBH. Ošetření DIBH bude dodáváno s bránou. V případě, že pacient během léčebné kúry ztratí schopnost provádět DIBH, bude pro zbývající léčebné frakce aplikován konvenční plán volného dýchání a pacient bude registrován jako nevyhovující.

Denní poloha cílového objemu bude monitorována na CBCT, což zajistí přesné dodání předepsané dávky k cíli (cílům). V případě rozdílného pohybu mezi léčebnými cíli (tj. změna prostorové separace primárního nádoru vůči metastázám v lymfatických uzlinách), nám tyto snímky umožní rozhodnout, zda pokračovat v léčbě, nebo pacienta znovu naskenovat a tomu přizpůsobit léčebný plán.

Sledování Pacienti budou sledováni podle národních směrnic s přidáním doplňkových testů funkce plic. Dále budou pacienti požádáni, aby kontaktovali oddělení v případě příznaků zánětu plic, tj. dušnosti, kašle a střední horečky. Při každé kontrolní návštěvě budou zaznamenány léky, symptomy a přijetí do nemocnice. Všechny diagnózy související se srdcem a plícemi budou registrovány u všech zúčastněných pacientů během období sledování. Pacienti budou sledováni po dobu pěti let nebo až do smrti.

Bezpečnost V případě jakékoli toxicity stupně 4 nebo 5 bude přezkoumána anamnéza pacienta a plány léčby. Pokud existuje podezření na souvislost s parametry léčby, budou omezení léčby prospektivně upravena.

Statistika Studie je primárně studií proveditelnosti a bude k tomu využívána především popisná statistika. S ohledem na analýzu frekvence dozimetrického přínosu DIBH, za předpokladu základní míry přínosu 75 %, je šířka pozorovaného 95% intervalu spolehlivosti na základě binomických statistik přibližně 64 %-84 %. Toto je dostatečně přesný odhad míry přínosu z DIBH pro zahájení studie fáze III a zapojení dalších center do prospektivního testování.

U sekundárních výzkumných otázek je testováno několik kandidátských koncových bodů toxicity, a přestože studie není schopna vidět rozdíl mezi kandidátskými koncovými body, mělo by se očekávat, že výběr koncového bodu se zjevně nejlepší diskriminační schopností pro studii fáze III bude nejúčinnější strategií. (analýza „vyberte vítěze“). Potenciální statistická výhoda však bude vyvážena lékařskou prioritou. Tímto způsobem bude získáno maximum poznatků z dat, které umožní formulovat podložené hypotézy pro budoucí studium v ​​této oblasti.

Plán statistické analýzy Výsledná toxicita z DIBH bude porovnána s historickou kohortou zahrnující přibližně 350 pacientů léčených v letech 2009-2014 ve volném dýchání na pracovišti zkoušejících.

Bude vytvořen Coxův model proporcionálních rizik předpovídající riziko RILD. Očekáváme, že model bude zahrnovat výkonnostní stav, kouření, velikost a umístění nádoru jako prediktory, ale analýza bude založena na modelové redukční technice využívající zpětnou eliminaci, případně asistovanou nuceným vstupem. Výsledný Coxův model bude použit ke generování očekávané nezávislosti od RILD křivek. Předpokládaná absence RILD může být nyní porovnána s pozorovanou Kaplan Meierovou křivkou u pacientů ve studii. Potom lze extrahovat relativní riziko RILD (pozorované vs. očekávané). Převzorkování bootstrapu nebo publikovaná metoda využívající software SAS získá pásy spolehlivosti na křivce očekávaného výsledku.

Srovnání s historickou kohortou bude provedeno jednak jako analýza "intention to treat". Historická kohorta bude identifikována v databázi shromážděné v rámci projektu, který již schválila Dánská rada pro zdraví (sagsnr. 3-3013-569/1/) a Dánská agentura pro ochranu údajů (jour.nr. 30-1178) a spravuje Lotte Nygård.

Perspektivy Očekává se, že jeden nebo více koncových bodů toxicity u INHALE bude dostatečně solidních na to, aby sloužily jako primární koncový bod pro fázi III studie optimalizované radioterapie lokálně pokročilého NSCLC, což umožní radioterapeutické společnosti získat solidní důkazy pro použití nově vznikajících technologií.

Dále má DIHB potenciál pro synergickou kombinaci s dalšími novými principy, např. dávkové malování s boostem do oblastí nádoru odolných vůči záření, protože tato technika vyžaduje minimální pohyb nádoru, aby byla dávka správně aplikována.