Deep Inspiration Breath Hold som primær strategi for lokalt avanceret lungekræftstrålebehandling (INHALE)

Baggrund Lungekræft er fortsat en væsentlig årsag til kræftsygelighed og -dødelighed. I Danmark har forekomsten vist et lille, men kraftigt fald over de sidste 10 år hos mænd, men forekomsten hos hunner stiger fortsat. Den relative overlevelse efter 5 år er kun 11 % for mænd og 15 % for kvinder. Mens kirurgi er den foretrukne behandling ved sygdom i tidligt stadium, er strålebehandling kombineret med kemoterapi den eneste behandlingsmodalitet med helbredende potentiale hos patienter med lokalt fremskreden inoperabel ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Desværre forbliver den samlede overlevelse dårlig, og loko-regional sygdomsprogression eller recidiv er almindelige. Kliniske undersøgelser har indikeret et strålingsdosis-responsforhold, hvilket tyder på, at en højere strålingsdosis ville forbedre lokal kontrol. I et nyligt randomiseret fase III-forsøg RTOG0617 med standarddosis (60 Gy) versus højdosis (74 Gy) samtidig kemo-strålebehandling var den samlede overlevelse dog lavest i højdosisarmen. Selvom toksicitet måske ikke er den eneste forklaring på det negative resultat af RTOG0617, er en øget rate af højgradig toksicitet i 74 Gy-armen bestemt af stor bekymring: dette forsøg fremhæver desuden den begrænsede nuværende forståelse af mekanismerne for behandlingsrelaterede toksiciteter og hvordan de begrænser vores forsøg på at øge den lokale kontrol.

Strålebehandlingsrelaterede bivirkninger er alvorlige, men alligevel svære at vurdere og kvantificere. CTC AE er det generelle gyldne standardværktøj til måling af uønskede hændelser. Imidlertid har mange patienter hjerte- og lungerelateret komorbiditet før strålebehandlingen, og det kan være vanskeligt fuldstændigt at skelne mellem komorbiditet og behandlingsrelateret toksicitet, selvom der findes pålidelige baselinedata. Symptomatologien af ​​pneumonitis korrelerer dårligt med radiologiske fund og med et fald i lungefunktionen. Strålingsinduceret hjertetoksicitet er omstridt hos denne gruppe patienter, og ikke alle fysiologiske reaktioner på strålebehandling er fuldt ud forstået. Alvorlige eller endda dødelige toksiciteter efter højdosis strålebehandling er underrapporteret i prospektive forsøg, højst sandsynligt fordi mekanismerne og tidsrummet for toksicitet var anderledes end forventet. Et nyligt retrospektivt studie13 beskrev en positiv sammenhæng mellem den afgivne behandlingsdosis og en stigning i lungevævstæthed efter behandling, målt på konsekutive opfølgende CT-scanninger. Der blev ikke lavet nogen korrelation til det kliniske resultat.

Som konklusion er forståelsen af ​​strålingsinduceret pulmonal toksicitet stadig begrænset. Pålidelige mål for toksicitet er yderst berettigede for at udføre prospektive forsøg, der forbedrer det terapeutiske resultat af lungekræftpatienter.

I DIBH-strålebehandling holder patienter vejret under billeddannelse til planlægning af strålebehandling og under strålebehandling. DIBH resulterer i dybe anatomiske ændringer: tumorbevægelse minimeres, hjertet trækkes nedad, og lungerne pustes op og skubber den raske væk fra målvolumenet. DIBH er nu standardbehandlingen for patienter med mediastinalt Hodgkin-lymfom og brystkræft. Denne teknik er enkel, omkostningseffektiv og skåner hjerte og lunger uden at skade andre sunde organer eller målet. Lungetumorer repræsenterer dog en yderligere udfordring, da de er mobile: deres daglige position skal vurderes pålideligt for at undgå underdosering af tumoren og overdosering af den raske lunge. patienterne var i stand til at opretholde adskillige på hinanden følgende dybe inspirationsindåndinger på hver 20 sekunder under hele strålebehandlingsforløbet. Der blev ikke observeret en sammenhæng mellem FEV1-værdien og evnen til at udføre DIBH. Området for FEV1 for de 17 patienter var 1,2 - 3,2 liter (44-67 % af den forudsagte værdi). Patienterne var planlagt i både DIBH og fri vejrtrækning, men behandlet i fri vejrtrækning. DIBH-planer resulterede i en væsentlig lavere lungedosis. Men tidligere blev det observeret, at for nogle udvalgte patienter med flere mål, er DIBH ikke den bedste behandlingsmulighed. Dette understreger vigtigheden af ​​en fuldstændig undersøgelse af de potentielle fordele og ulemper ved DIBH hos lungekræftpatienter.

Det primære formål med INHALE er at undersøge muligheden for at levere sikker og præcis DIBH lungekræftstrålebehandling. De sekundære mål med INHALE er at undersøge potentialet af DIBH lungekræftstrålebehandling for at reducere behandlingstoksicitet og at udforske pålidelige og logistisk håndterbare toksicitetsendepunkter.

Centrale forskningsspørgsmål

1a. Tolereres DIBH godt af lungekræftpatienter under hele behandlingen?

1b. Kan den ordinerede dosis leveres nøjagtigt og reproducerbart til målet i DIBH?

1c. Er DIBH sikkert?

1. d. Hvad er den samlede overlevelse og den lokale progressionsfrie overlevelse for patienter behandlet i INHALE?
2. en. Er DIBH dosimetrisk gavnlig for alle patienter?

2b. Hvad er omfanget af den dosimetriske fordel ved DIBH? 3a. Er det muligt at måle strålingsinduceret lungeskade (RILD) hos lungekræftpatienter på en pragmatisk måde? 3b. Kan billedbaserede mål bruges til vurdering af toksicitet?

Metoder

INHALE er primært en forundersøgelse. Det vil være baseret på prospektiv inklusion af 80 patienter med lokalt fremskreden NSCLC til behandling i DIBH. Alle patienter med NSCLC henvist til samtidig eller sekventiel kemo-strålebehandling kan inkluderes i INHALE. Til de sekundære toksicitetsforskningsspørgsmål vil en historisk kohorte på cirka 350 patienter med lokalt fremskreden NSCLC behandlet med samtidig eller sekventiel kemo-strålebehandling i fri vejrtrækning fra 2009-2014 blive brugt til sammenligning.

Behandlingsplanlægning Billeddiagnostik til behandlingsplanlægningen vil blive udført i henhold til lokale og nationale retningslinjer (www.dolg.dk) med tilføjelse af en DIBH FDG PET/CT og to på hinanden følgende DIBH CT-scanninger for at måle reproducerbarheden af ​​de på hinanden følgende DIBH'er. DIBH FDG PET/CT vil blive erhvervet under samme session som den konventionelle FDG PET/CT (uden yderligere brug af PET-tracer).

Audiovisuel respiratorisk coaching vil blive anvendt for at træne patienterne til at holde vejret på et behageligt og reproducerbart inspirationsniveau. Videobriller vil blive brugt under planlægningen og under behandlingen, hvis behandling anvendes i DIBH.

Patienter, der ikke kan overholde behandling i DIBH, vil blive behandlet i fri vejrtrækning og registreret som "non compliant".

For alle patienter vil en DIBH samt en fri vejrtrækningsplan blive beregnet ved hjælp af volumetrisk moduleret lysbueterapiteknik, med begrænsninger i henhold til de nationale retningslinjer. Planen med de laveste doser til lunge og hjerte vil blive valgt til patientbehandling.

Behandling Patienter behandlet med konventionel fri vejrtrækningsteknik vil blive behandlet i overensstemmelse med standard kliniske procedurer, herunder daglig opsætning til tumorposition ved keglestråle-CT (CBCT). Patienter behandlet med DIBH-teknik vil blive sat op med DIBH CBCT, en teknik der kræver 2-3 på hinanden følgende DIBH'er. DIBH-behandling vil blive leveret gated. I tilfælde af at en patient mister evnen til at udføre DIBH under behandlingsforløbet, vil den konventionelle frie vejrtrækningsplan blive anvendt for de resterende behandlingsfraktioner og patienten registreret som non-compliant.

Den daglige position af målvolumenet vil blive overvåget på CBCT, hvilket sikrer præcis levering af den ordinerede dosis til målet/målene. I tilfælde af forskellig bevægelse mellem behandlingsmålene (dvs. ændring i den rumlige adskillelse af den primære tumor i forhold til lymfeknudemetastaserne), vil disse billeder gøre os i stand til at beslutte, om vi skal fortsætte behandlingen eller genscanne patienten og tilpasse behandlingsplanen derefter.

Opfølgning Patienter vil blive fulgt i henhold til nationale retningslinjer med tilføjelse af supplerende lungefunktionsundersøgelser. Endvidere vil patienterne blive bedt om at kontakte afdelingen ved lungebetændelsessymptomer, det vil sige dyspnø, hoste og moderat feber. Ved hvert kontrolbesøg vil medicin, symptomer og hospitalsindlæggelser blive registreret. Alle hjerte- og lungerelaterede diagnoser vil blive registreret for alle deltagende patienter i opfølgningsperioden. Patienterne vil blive fulgt i fem år eller indtil døden.

Sikkerhed I tilfælde af toksicitet af grad 4 eller 5 vil patienthistorie og behandlingsplaner blive gennemgået. Hvis der er mistanke om sammenhæng med behandlingsparametre, vil behandlingsbegrænsninger blive justeret prospektivt.

Statistik Undersøgelsen er primært en forundersøgelse, og til dette vil der primært blive anvendt beskrivende statistik. Med hensyn til analysen af ​​hyppigheden af ​​dosimetriske fordele ved DIBH, forudsat en underliggende fordelsrate på 75 %, er bredden af ​​det observerede 95 % konfidensinterval baseret på binomial statistik cirka 64 %-84 %. Dette er et tilstrækkeligt præcist estimat af fordelen ved DIBH til at påbegynde et fase III-forsøg og inddrage andre centre i prospektiv testning.

For de sekundære forskningsspørgsmål testes flere kandidat-toksicitets-endepunkter, og selvom undersøgelsen ikke er drevet til at se en forskel mellem kandidat-endepunkterne, bør valg af endepunktet med den tilsyneladende bedste diskriminerende effekt til et fase III-forsøg forventes at være den mest effektive strategi (analyse af 'vælg vinderen'). Den potentielle statistiske fordel vil dog blive afvejet mod en medicinsk prioritet. På denne måde opnås en maksimal viden fra dataene, der giver grundlag for at formulere velbegrundede hypoteser til fremtidige undersøgelser på området.

Statistisk analyseplan Den resulterende toksicitet fra DIBH vil blive sammenlignet med en historisk kohorte omfattende ca. 350 patienter behandlet fra 2009-2014 i fri vejrtrækning på efterforskernes institution.

En Cox proportional hazards model, der forudsiger risikoen for RILD, vil blive genereret. Vi forventer, at modellen involverer præstationsstatus, rygestatus, tumorstørrelse og -placering som prædiktorer, men analysen vil være baseret på en modelreduktionsteknik, der anvender baglæns eliminering, muligvis assisteret af tvungen indtræden. Den resulterende Cox-model vil blive brugt til at generere forventet frihed fra RILD-kurver. Den forudsagte frihed fra RILD kan nu sammenlignes med den observerede Kaplan Meier-kurve for forsøgspatienterne. Den relative risiko for RILD (observeret vs. forventet) kan derefter udtrækkes. Bootstrap-resampling eller en offentliggjort metode ved brug af SAS-software vil opnå konfidensbånd på den forventede resultatkurve.

Sammenligning med den historiske kohorte vil blive foretaget både som en "intention to treat"-analyse. Den historiske årgang vil blive identificeret i en database samlet i et projekt, der allerede er godkendt af Sundhedsstyrelsen (sagsnr. 3-3013-569/1/) og Datatilsynet (jour.nr. 30-1178) og administreres af Lotte Nygård.

Perspektiver Det forventes, at et eller flere af toksicitets-endepunkterne i INHALE vil være solide nok til at fungere som et primært endepunkt for et fase III-forsøg med optimeret strålebehandling af lokalt avanceret NSCLC, hvilket gør det muligt for stråleterapisamfundet at opnå solid evidens for brugen af ​​emerging. teknologier.

Ydermere rummer DIHB potentialet for synergetisk kombination med andre nye principper, f.eks. dosismaling med boost til radioresistente områder af tumoren, da denne teknik kræver, at tumorbevægelsen er minimal for at afgive dosis korrekt.