Retenção da respiração com inspiração profunda como estratégia primária para radioterapia de câncer de pulmão localmente avançado (INHALE)

Antecedentes O cancro do pulmão continua a ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade por cancro. Na Dinamarca, a incidência mostrou uma ligeira, mas robusta diminuição nos últimos 10 anos nos homens, mas a incidência nas mulheres continua a aumentar. A sobrevida relativa em 5 anos é de apenas 11% para homens e 15% para mulheres. Embora a cirurgia seja o tratamento de escolha na doença em estágio inicial, a radioterapia combinada com a quimioterapia é a única modalidade de tratamento com potencial curativo em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) inoperável localmente avançado. Infelizmente, a sobrevida global permanece pobre e a progressão da doença locorregional ou recorrências são comuns. Estudos clínicos indicaram uma relação dose-resposta de radiação, sugerindo que uma dose maior de radiação melhoraria o controle local. No entanto, em um recente estudo randomizado de fase III RTOG0617, de dose padrão (60 Gy) versus alta dose (74 Gy) quimiorradioterapia concomitante, a sobrevida global foi menor no braço de alta dose. Embora a toxicidade possa não ser a única explicação para o resultado negativo de RTOG0617, uma taxa aumentada de toxicidade de alto grau no braço de 74 Gy é certamente uma grande preocupação: este estudo destaca ainda a compreensão atual limitada dos mecanismos de toxicidades relacionadas ao tratamento e como eles limitam nossas tentativas de aumentar o controle local.

Os efeitos colaterais relacionados à radioterapia são graves, mas difíceis de avaliar e quantificar. CTC AE é a ferramenta padrão ouro geral para medir eventos adversos. No entanto, muitos pacientes têm comorbidade relacionada ao coração e ao pulmão antes da radioterapia e pode ser difícil distinguir completamente a comorbidade e a toxicidade relacionada ao tratamento, mesmo que existam dados basais confiáveis. A sintomatologia da pneumonite correlaciona-se mal com os achados radiológicos e com o declínio da função pulmonar. A toxicidade cardíaca induzida por radiação é contestada neste grupo de pacientes e nem todas as respostas fisiológicas à radioterapia são totalmente compreendidas. Toxicidades graves ou mesmo letais após altas doses de radioterapia são subnotificadas em estudos prospectivos, provavelmente porque os mecanismos e o intervalo de tempo da toxicidade foram diferentes do esperado. Um estudo retrospectivo recente13 descreveu uma correlação positiva entre a dose de tratamento administrada e um aumento na densidade do tecido pulmonar após o tratamento, medido em tomografias computadorizadas consecutivas de acompanhamento. Nenhuma correlação com o resultado clínico foi feita.

Em conclusão, a compreensão da toxicidade pulmonar induzida por radiação ainda é limitada. Medidas confiáveis ​​de toxicidade são altamente garantidas para realizar ensaios prospectivos que melhorem o resultado terapêutico de pacientes com câncer de pulmão.

Na radioterapia DIBH, os pacientes prendem a respiração durante a geração de imagens para o planejamento da radioterapia e durante a aplicação da radioterapia. DIBH resulta em mudanças anatômicas profundas: o movimento do tumor é minimizado, o coração é puxado para baixo e os pulmões são inflados e empurram o saudável para longe do volume alvo. DIBH é agora o tratamento padrão para pacientes com linfoma de Hodgkin mediastinal e câncer de mama. Essa técnica é simples, econômica e poupa o coração e os pulmões sem prejudicar outros órgãos saudáveis ​​ou o alvo. No entanto, os tumores pulmonares representam um desafio adicional, pois são móveis: sua posição diária deve ser avaliada de forma confiável para evitar subdosagem do tumor e superdosagem do pulmão saudável. os pacientes foram capazes de manter várias supressões consecutivas de inspiração profunda a cada 20 segundos durante o curso da radioterapia. Não foi observada correlação entre o valor do VEF1 e a capacidade de realizar DIBH. O intervalo de VEF1 para os 17 pacientes foi de 1,2 a 3,2 litros (44 a 67% do valor previsto). Os pacientes foram planejados em DIBH e respiração livre, mas tratados em respiração livre. Os planos DIBH resultaram em uma dose pulmonar significativamente menor. No entanto, observou-se anteriormente que, para alguns pacientes selecionados com múltiplos alvos, a DIBH não é a melhor opção de tratamento. Isso destaca a importância de uma investigação completa dos potenciais benefícios e desvantagens da DIBH em pacientes com câncer de pulmão.

O principal objetivo do INHALE é investigar a viabilidade de fornecer radioterapia de câncer de pulmão DIBH segura e precisa. Os objetivos secundários do INHALE são investigar o potencial da radioterapia do câncer de pulmão DIBH para reduzir a toxicidade do tratamento e explorar parâmetros de toxicidade confiáveis ​​e logisticamente gerenciáveis.

Principais questões de pesquisa

1a. O DIBH é bem tolerado por pacientes com câncer de pulmão durante todo o tratamento?

1b. A dose prescrita pode ser entregue com precisão e reprodutibilidade ao alvo em DIBH?

1c. DIBH é seguro?

1. d. Qual é a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão local para pacientes tratados no INHALE?
2. uma. DIBH é dosimetricamente benéfico para todos os pacientes?

2b. Qual é a extensão do benefício dosimétrico do DIBH? 3a. É possível medir o dano pulmonar induzido por radiação (RILD) em pacientes com câncer de pulmão de maneira pragmática? 3b. As medidas baseadas em imagens podem ser usadas para a avaliação da toxicidade?

Métodos

O INHALE é um estudo de viabilidade primário. Será baseado na inclusão prospectiva de 80 pacientes com NSCLC localmente avançado para tratamento em DIBH. Todos os pacientes com NSCLC encaminhados para quimiorradioterapia concomitante ou sequencial podem ser incluídos no INHALE. Para as questões de pesquisa de toxicidade secundária, uma coorte histórica de aproximadamente 350 pacientes com NSCLC localmente avançado tratados com quimiorradioterapia concomitante ou sequencial em respiração livre de 2009-2014 será usada para comparação.

Planejamento do tratamento Os exames de imagem para o planejamento do tratamento serão realizados de acordo com as diretrizes locais e nacionais (www.dolg.dk) com a adição de um DIBH FDG PET/CT e duas varreduras DIBH CT consecutivas para medir a reprodutibilidade dos DIBHs consecutivos. O DIBH FDG PET/CT será adquirido durante a mesma sessão que o FDG PET/CT convencional (sem uso adicional de PET-tracer).

O treinamento respiratório audiovisual será aplicado para treinar os pacientes a prender a respiração em um nível de inspiração confortável e reprodutível. Óculos de vídeo serão usados ​​durante o planejamento e durante o tratamento, se o tratamento for aplicado em DIBH.

Os pacientes que não aderirem ao tratamento na DIBH serão tratados em respiração livre e registrados como “não aderentes”.

Para todos os pacientes, um DIBH, bem como um plano de respiração livre, serão calculados usando a técnica de terapia de arco modulado volumétrico, com restrições de acordo com as diretrizes nacionais. O plano com as menores doses para pulmão e coração será escolhido para o tratamento do paciente.

Tratamento Os pacientes tratados com a técnica convencional de respiração livre serão tratados de acordo com os procedimentos clínicos padrão, incluindo configuração diária para a posição do tumor por tomografia computadorizada de feixe cônico (CBCT). Os pacientes tratados com a técnica DIBH serão configurados com DIBH CBCT, uma técnica que requer 2-3 DIBHs consecutivos. O tratamento DIBH será entregue fechado. Caso um paciente perca a capacidade de realizar DIBH durante o curso do tratamento, o plano de respiração livre convencional será aplicado para as frações restantes do tratamento e o paciente registrado como não aderente.

A posição diária do volume alvo será monitorada no CBCT, garantindo a entrega precisa da dose prescrita ao(s) alvo(s). Em caso de movimento diferencial entre os alvos de tratamento (ou seja, alteração na separação espacial do tumor primário em relação às metástases linfonodais), essas imagens nos permitirão decidir se devemos prosseguir com o tratamento ou reexaminar o paciente e adaptar o plano de tratamento de acordo.

Acompanhamento Os pacientes serão acompanhados de acordo com as diretrizes nacionais com a adição de testes complementares de função pulmonar. Além disso, os pacientes serão solicitados a entrar em contato com o departamento em caso de sintomas de pneumonite, ou seja, dispneia, tosse e febre moderada. A cada visita de controle, medicamentos, sintomas e internações serão registrados. Todos os diagnósticos relacionados ao coração e pulmão serão registrados para todos os pacientes participantes durante o período de acompanhamento. Os pacientes serão acompanhados por cinco anos ou até a morte.

Segurança No caso de qualquer toxicidade de grau 4 ou 5, o histórico do paciente e os planos de tratamento serão revisados. Se houver suspeita de associação com parâmetros de tratamento, as restrições do tratamento serão ajustadas prospectivamente.

Estatísticas O estudo é primordialmente um estudo de viabilidade e para isso serão empregadas principalmente estatísticas descritivas. No que diz respeito à análise da frequência do benefício dosimétrico da DIBH, assumindo uma taxa de benefício subjacente de 75%, a largura do intervalo de confiança de 95% observado com base em estatísticas binomiais é de aproximadamente 64%-84%. Esta é uma estimativa suficientemente precisa da taxa de benefício do DIBH para iniciar um estudo de fase III e envolver outros centros em testes prospectivos.

Para as questões secundárias de pesquisa, vários endpoints de toxicidade candidatos são testados e, embora o estudo não tenha poder para ver uma diferença entre os endpoints candidatos, a escolha do endpoint com o melhor poder discriminatório aparente para um ensaio de fase III deve ser a estratégia mais eficaz (análise 'escolher o vencedor'). No entanto, a vantagem estatística potencial será equilibrada com uma prioridade médica. Desta forma, um máximo de conhecimento dos dados será obtido, permitindo a formulação de hipóteses bem fundamentadas para estudos futuros neste campo.

Plano de análise estatística A toxicidade resultante da DIBH será comparada a uma coorte histórica abrangendo aproximadamente 350 pacientes tratados de 2009-2014 em respiração livre na instituição dos investigadores.

Será gerado um modelo de riscos proporcionais de Cox prevendo o risco de RILD. Esperamos que o modelo envolva status de desempenho, status de tabagismo, tamanho do tumor e localização como preditores, mas a análise será baseada em uma técnica de redução de modelo usando eliminação reversa, possivelmente assistida por entrada forçada. O modelo de Cox resultante será usado para gerar a liberdade esperada das curvas RILD. A ausência prevista de RILD agora pode ser comparada à curva de Kaplan Meier observada para os pacientes do estudo. O risco relativo de RILD (observado vs. esperado) pode então ser extraído. A reamostragem de bootstrap ou um método publicado usando o software SAS obterá faixas de confiança na curva de resultado esperado.

A comparação com a coorte histórica será feita tanto como uma análise de "intenção de tratar". A coorte histórica será identificada em um banco de dados coletado em um projeto já aprovado pelo Conselho de Saúde Dinamarquês (sagsnr. 3-3013-569/1/) e a Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados (jour.nr. 30-1178) e administrado por Lotte Nygård.

Perspectivas Espera-se que um ou mais dos desfechos de toxicidade no INHALE sejam sólidos o suficiente para servir como desfecho primário para um estudo de fase III de radioterapia otimizada de NSCLC localmente avançado, permitindo que a sociedade de radioterapia obtenha evidências sólidas para o uso de novos tecnologias.

Além disso, o DIHB possui potencial para combinação sinérgica com outros novos princípios, por ex. pintura de dose com reforço para áreas radiorresistentes do tumor, pois essa técnica requer que o movimento do tumor seja mínimo para administrar a dose corretamente.