Inspiración profunda Contención de la respiración como estrategia principal para la radioterapia del cáncer de pulmón localmente avanzado (INHALE)

Fondo El cáncer de pulmón sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad por cáncer. En Dinamarca, la incidencia ha mostrado una disminución ligera, pero robusta, en los últimos 10 años en los hombres, pero la incidencia en las mujeres sigue aumentando. La supervivencia relativa a los 5 años es solo del 11% para los hombres y del 15% para las mujeres. Si bien la cirugía es el tratamiento de elección en la enfermedad en etapa temprana, la radioterapia combinada con quimioterapia es la única modalidad de tratamiento con potencial curativo en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado e inoperable. Desafortunadamente, la supervivencia general sigue siendo pobre y la progresión o recurrencia locorregional de la enfermedad son comunes. Los estudios clínicos han indicado una relación de respuesta a la dosis de radiación, lo que sugiere que una dosis de radiación más alta mejoraría el control local. Sin embargo, en un reciente ensayo aleatorizado de fase III RTOG0617, de dosis estándar (60 Gy) frente a dosis alta (74 Gy) de quimiorradioterapia concomitante, la supervivencia general fue más baja en el brazo de dosis alta. Si bien la toxicidad puede no ser la única explicación del resultado negativo de RTOG0617, una mayor tasa de toxicidad de alto grado en el brazo de 74 Gy es sin duda una gran preocupación: este ensayo destaca además la comprensión actual limitada de los mecanismos de toxicidad relacionada con el tratamiento y cómo limitan nuestros intentos de aumentar el control local.

Los efectos secundarios relacionados con la radioterapia son graves, pero difíciles de evaluar y cuantificar. CTC AE es la herramienta estándar de oro general para medir eventos adversos. Sin embargo, muchos pacientes tienen comorbilidad relacionada con el corazón y los pulmones antes de la radioterapia y puede ser difícil distinguir completamente la comorbilidad y la toxicidad relacionada con el tratamiento, incluso si existen datos de referencia confiables. La sintomatología de la neumonitis se correlaciona mal con los hallazgos radiológicos y con una disminución de la función pulmonar. La toxicidad cardiaca inducida por la radiación es cuestionada en este grupo de pacientes y no se comprenden completamente todas las respuestas fisiológicas a la radioterapia. Las toxicidades graves o incluso letales después de la radioterapia de dosis alta no se informan en los ensayos prospectivos, muy probablemente porque los mecanismos y el período de toxicidad fueron diferentes de los esperados. Un estudio retrospectivo reciente13 describió una correlación positiva entre la dosis de tratamiento administrada y un aumento en la densidad del tejido pulmonar después del tratamiento, medida en tomografías computarizadas de seguimiento consecutivas. No se hizo correlación con el resultado clínico.

En conclusión, la comprensión de la toxicidad pulmonar inducida por radiación aún es limitada. Las medidas fiables de toxicidad están muy justificadas para realizar ensayos prospectivos que mejoren el resultado terapéutico de los pacientes con cáncer de pulmón.

En la radioterapia DIBH, los pacientes contienen la respiración durante la toma de imágenes para la planificación de la radioterapia y durante la administración de la radioterapia. DIBH da como resultado cambios anatómicos profundos: se minimiza el movimiento del tumor, el corazón se empuja hacia abajo y los pulmones se inflan y alejan al sano del volumen objetivo. DIBH es ahora el tratamiento estándar para pacientes con linfoma de Hodgkin mediastínico y cáncer de mama. Esta técnica es simple, rentable y respeta el corazón y los pulmones sin perjuicio para otros órganos sanos o para el objetivo. Sin embargo, los tumores de pulmón representan un desafío adicional, ya que son móviles: su posición diaria debe evaluarse de manera confiable para evitar una infradosificación del tumor y una sobredosis del pulmón sano. Los investigadores realizaron recientemente un estudio piloto basado en 17 pacientes con cáncer de pulmón y descubrieron que la mayoría los pacientes pudieron mantener varias respiraciones consecutivas de inspiración profunda de 20 segundos cada una durante el transcurso de la radioterapia. No se observó una correlación entre el valor de FEV1 y la capacidad de realizar DIBH. El rango de FEV1 para los 17 pacientes fue de 1,2 a 3,2 litros (44 a 67 % del valor previsto). Los pacientes fueron planificados tanto en DIBH como en respiración libre, pero tratados en respiración libre. Los planes DIBH resultaron en una dosis pulmonar significativamente más baja. Sin embargo, anteriormente se observó que para algunos pacientes seleccionados con objetivos múltiples, DIBH no es la mejor opción de tratamiento. Esto destaca la importancia de una investigación completa de los posibles beneficios y desventajas de DIBH en pacientes con cáncer de pulmón.

El objetivo principal de INHALE es investigar la viabilidad de administrar radioterapia DIBH segura y precisa para el cáncer de pulmón. Los objetivos secundarios de INHALE son investigar el potencial de la radioterapia DIBH contra el cáncer de pulmón para reducir la toxicidad del tratamiento y explorar criterios de valoración de toxicidad fiables y manejables desde el punto de vista logístico.

Preguntas clave de investigación

1a. ¿Los pacientes con cáncer de pulmón toleran bien la DIBH durante todo su tratamiento?

1b. ¿Se puede administrar la dosis prescrita de manera precisa y reproducible al objetivo en DIBH?

1c. ¿Es DIBH seguro?

1. d. ¿Cuál es la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión local para los pacientes tratados en INHALE?
2. una. ¿La DIBH es dosimétricamente beneficiosa para todos los pacientes?

2b. ¿Cuál es el alcance del beneficio dosimétrico de DIBH? 3a. ¿Es posible medir el daño pulmonar inducido por radiación (RILD) en pacientes con cáncer de pulmón de forma pragmática? 3b. ¿Se pueden utilizar medidas basadas en imágenes para la evaluación de la toxicidad?

Métodos

INHALE es principalmente un estudio de factibilidad. Se basará en la inclusión prospectiva de 80 pacientes con NSCLC localmente avanzado para tratamiento en DIBH. Todos los pacientes con NSCLC remitidos para quimiorradioterapia concomitante o secuencial pueden incluirse en INHALE. Para las preguntas de investigación de toxicidad secundaria, se utilizará como comparación una cohorte histórica de aproximadamente 350 pacientes con NSCLC localmente avanzado tratados con quimiorradioterapia concomitante o secuencial en respiración libre entre 2009 y 2014.

Planificación del tratamiento Las imágenes para la planificación del tratamiento se realizarán de acuerdo con las directrices locales y nacionales (www.dolg.dk) con la adición de una DIBH FDG PET/CT y dos exploraciones consecutivas de DIBH CT para medir la reproducibilidad de las DIBH consecutivas. El DIBH FDG PET/CT se adquirirá durante la misma sesión que el FDG PET/CT convencional (sin uso adicional de PET-tracer).

Se aplicará entrenamiento respiratorio audiovisual para entrenar a los pacientes a contener la respiración a un nivel de inspiración cómodo y reproducible. Se utilizarán gafas de video durante la planificación y durante el tratamiento, si el tratamiento se aplica en DIBH.

Los pacientes que no puedan cumplir con el tratamiento en DIBH serán tratados en respiración libre y registrados como "no cumplidores".

Para todos los pacientes, se calculará un DIBH, así como un plan de respiración libre utilizando la técnica de terapia de arco modulado volumétrico, con restricciones de acuerdo con las pautas nacionales. Se elegirá el plan con las dosis más bajas para el pulmón y el corazón para el tratamiento del paciente.

Tratamiento Los pacientes tratados con la técnica de respiración libre convencional serán tratados de acuerdo con los procedimientos clínicos estándar, incluida la configuración diaria de la posición del tumor mediante TC de haz cónico (CBCT). Los pacientes tratados con la técnica DIBH serán preparados con DIBH CBCT, una técnica que requiere 2-3 DIBH consecutivas. El tratamiento DIBH se entregará cerrado. En caso de que un paciente pierda la capacidad de realizar DIBH durante el curso del tratamiento, se aplicará el plan de respiración libre convencional para las fracciones restantes del tratamiento y el paciente se registrará como no conforme.

La posición diaria del volumen objetivo será monitoreada en el CBCT, asegurando la entrega precisa de la dosis prescrita a los objetivos. En caso de movimiento diferencial entre los objetivos de tratamiento (es decir, cambio en la separación espacial del tumor primario con respecto a las metástasis en los ganglios linfáticos), estas imágenes nos permitirán decidir si continuar con el tratamiento o volver a escanear al paciente y adaptar el plan de tratamiento en consecuencia.

Seguimiento Los pacientes serán seguidos de acuerdo con las pautas nacionales con la adición de pruebas de función pulmonar complementarias. Además, se pedirá a los pacientes que se pongan en contacto con el departamento en caso de síntomas de neumonitis, es decir, disnea, tos y fiebre moderada. En cada visita de control se registrará la medicación, los síntomas y los ingresos hospitalarios. Todos los diagnósticos relacionados con el corazón y los pulmones se registrarán para todos los pacientes participantes durante el período de seguimiento. Los pacientes serán seguidos durante cinco años o hasta la muerte.

Seguridad En caso de cualquier toxicidad de grado 4 o 5, se revisará el historial del paciente y los planes de tratamiento. Si se sospecha una asociación con los parámetros del tratamiento, las restricciones del tratamiento se ajustarán prospectivamente.

Estadísticas El estudio es principalmente un estudio de viabilidad y para ello se emplearán principalmente estadísticas descriptivas. Con respecto al análisis de la frecuencia del beneficio dosimétrico de DIBH, suponiendo una tasa de beneficio subyacente del 75 %, el ancho del intervalo de confianza del 95 % observado basado en estadísticas binomiales es de aproximadamente 64 %-84 %. Esta es una estimación suficientemente precisa de la tasa de beneficio de DIBH para iniciar un ensayo de fase III e involucrar a otros centros en pruebas prospectivas.

Para las preguntas de investigación secundarias, se prueban varios criterios de valoración de toxicidad candidatos y, si bien el estudio no está diseñado para ver una diferencia entre los criterios de valoración candidatos, se debe esperar que elegir el criterio de valoración con el mejor poder discriminatorio aparente para un ensayo de fase III sea la estrategia más eficaz. (análisis de 'elegir al ganador'). Sin embargo, la ventaja estadística potencial se equilibrará con una prioridad médica. De esta manera, se obtendrá un máximo de conocimiento de los datos que permitirán la base para formular hipótesis bien fundamentadas para futuros estudios en este campo.

Plan de análisis estadístico La toxicidad resultante de DIBH se comparará con una cohorte histórica que abarca aproximadamente 350 pacientes tratados entre 2009 y 2014 con respiración libre en la institución de investigadores.

Se generará un modelo de riesgos proporcionales de Cox que predice el riesgo de RILD. Esperamos que el modelo involucre el estado funcional, el tabaquismo, el tamaño del tumor y la ubicación como predictores, pero el análisis se basará en una técnica de reducción del modelo que utiliza eliminación hacia atrás, posiblemente asistida por entrada forzada. El modelo de Cox resultante se utilizará para generar la libertad esperada de las curvas RILD. La ausencia prevista de RILD ahora se puede comparar con la curva de Kaplan Meier observada para los pacientes del ensayo. Luego se puede extraer el riesgo relativo de RILD (observado frente a esperado). El remuestreo Bootstrap o un método publicado usando el software SAS obtendrán bandas de confianza en la curva de resultados esperados.

La comparación con la cohorte histórica se realizará como un análisis de "intención de tratar". La cohorte histórica se identificará en una base de datos recopilada en un proyecto ya aprobado por la Junta Danesa de Salud (sagsnr. 3-3013-569/1/) y la Agencia Danesa de Protección de Datos (jour.nr. 30-1178) y administrado por Lotte Nygård.

Perspectivas Se espera que uno o más de los criterios de valoración de toxicidad en INHALE sean lo suficientemente sólidos como para servir como criterio de valoración principal para un ensayo de fase III de radioterapia optimizada de NSCLC localmente avanzado, lo que permitirá a la sociedad de radioterapia obtener pruebas sólidas para el uso de nuevos tecnologías

Además, DIHB tiene potencial para una combinación sinérgica con otros principios nuevos, p. pintura de dosis con refuerzo en áreas radiorresistentes del tumor, ya que esta técnica requiere que el movimiento del tumor sea mínimo para administrar la dosis correctamente.