Задержка дыхания на глубоком вдохе как основная стратегия лучевой терапии местно-распространенного рака легкого (INHALE)

Актуальность темы Рак легкого остается основной причиной онкологической заболеваемости и смертности. В Дании за последние 10 лет отмечается небольшое, но устойчивое снижение заболеваемости среди мужчин, но заболеваемость среди женщин продолжает расти. Относительная выживаемость в течение 5 лет составляет всего 11% для мужчин и 15% для женщин. В то время как хирургия является методом выбора на ранней стадии заболевания, лучевая терапия в сочетании с химиотерапией является единственным методом лечения с лечебным потенциалом у пациентов с местнораспространенным неоперабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). К сожалению, общая выживаемость остается низкой, а местно-регионарное прогрессирование или рецидивы распространены. Клинические исследования показали зависимость дозы облучения от реакции, предполагая, что более высокая доза облучения улучшит местный контроль. Тем не менее, в недавнем рандомизированном исследовании фазы III RTOG0617, при сравнении со стандартной дозой (60 Гр) и высокой дозой (74 Гр) сопутствующей химиолучевой терапии, общая выживаемость была самой низкой в ​​группе, получавшей высокие дозы. Хотя токсичность может быть не единственным объяснением отрицательного результата RTOG0617, повышенный уровень токсичности высокой степени в группе 74 Гр, безусловно, вызывает серьезную озабоченность: это исследование, кроме того, подчеркивает ограниченное текущее понимание механизмов токсичности, связанной с лечением, и как они ограничивают наши попытки усилить местный контроль.

Побочные эффекты, связанные с лучевой терапией, серьезны, но их трудно оценить и количественно определить. CTC AE является общим золотым стандартом для измерения нежелательных явлений. Тем не менее, многие пациенты имеют сопутствующие заболевания сердца и легких до лучевой терапии, и может быть трудно полностью отличить сопутствующие заболевания от токсичности, связанной с лечением, даже при наличии надежных исходных данных. Симптоматика пневмонита плохо коррелирует с рентгенологическими данными и снижением функции легких. Радиационно-индуцированная сердечная токсичность у этой группы пациентов оспаривается, и не все физиологические реакции на лучевую терапию полностью изучены. О серьезной или даже летальной токсичности после высокодозной лучевой терапии в проспективных исследованиях не сообщается, скорее всего, потому, что механизмы и временной интервал токсичности отличались от ожидаемых. В недавнем ретроспективном исследовании13 была описана положительная корреляция между доставленной лечебной дозой и увеличением плотности легочной ткани после лечения, измеренная при последовательных последующих компьютерных томограммах. Корреляции с клиническим исходом не проводилось.

В заключение следует отметить, что понимание радиационно-индуцированной легочной токсичности все еще ограничено. Надежные измерения токсичности настоятельно необходимы для проведения проспективных испытаний, улучшающих терапевтический результат у пациентов с раком легких.

При лучевой терапии DIBH пациенты задерживают дыхание во время визуализации для планирования лучевой терапии и во время проведения лучевой терапии. DIBH приводит к глубоким анатомическим изменениям: движение опухоли сводится к минимуму, сердце смещается вниз, а легкие раздуваются и отталкивают здоровых от целевого объема. В настоящее время DIBH является стандартным методом лечения пациентов с медиастинальной лимфомой Ходжкина и раком молочной железы. Этот метод прост, экономичен и щадит сердце и легкие без ущерба для других здоровых органов или мишени. Тем не менее, опухоли легких представляют собой дополнительную проблему, поскольку они подвижны: их ежедневное положение необходимо надежно оценивать, чтобы избежать недостаточной дозы опухоли и передозировки здорового легкого. пациенты могли поддерживать несколько последовательных задержек глубокого вдоха каждые 20 секунд на протяжении всего курса лучевой терапии. Корреляции между величиной ОФВ1 и способностью выполнять ДИБГ не наблюдалось. Диапазон ОФВ1 у 17 больных составил 1,2–3,2 л (44–67% от прогнозируемого значения). Пациенты планировались как при DIBH, так и при свободном дыхании, но лечились при свободном дыхании. Планы DIBH привели к значительно более низкой дозе облучения легких. Однако ранее было замечено, что для некоторых избранных пациентов с множественными мишенями ДИБГ не является лучшим вариантом лечения. Это подчеркивает важность полного исследования потенциальных преимуществ и недостатков DIBH у пациентов с раком легких.

Основной целью INHALE является исследование возможности проведения безопасной и точной лучевой терапии рака легких DIBH. Второстепенными целями INHALE являются исследование потенциала лучевой терапии рака легкого DIBH для снижения токсичности лечения и изучение надежных и логистически управляемых конечных точек токсичности.

Ключевые вопросы исследования

1а. Хорошо ли DIBH переносится больными раком легких на протяжении всего лечения?

1б. Можно ли точно и воспроизводимо доставить предписанную дозу к мишени при DIBH?

1с. ДИБГ безопасен?

1. д. Какова общая выживаемость и выживаемость без местного прогрессирования у пациентов, прошедших курс INHALE?
2. а. Является ли DIBH дозиметрически полезным для всех пациентов?

2б. Какова степень дозиметрического преимущества DIBH? 3а. Можно ли измерить радиационно-индуцированное повреждение легких (RILD) у пациентов с раком легкого прагматичным способом? 3б. Можно ли использовать измерения на основе изображений для оценки токсичности?

Методы

INHALE является основным технико-экономическим обоснованием. Он будет основан на проспективном включении 80 пациентов с местнораспространенным НМРЛ для лечения в DIBH. Все пациенты с НМРЛ, направленные на сопутствующую или последовательную химиолучевую терапию, могут быть включены в INHALE. Что касается вопросов исследования вторичной токсичности, для сравнения будет использоваться историческая когорта из примерно 350 пациентов с местнораспространенным НМРЛ, получавших сопутствующую или последовательную химиолучевую терапию на свободном дыхании в 2009-2014 гг.

Планирование лечения Визуализация для планирования лечения будет проводиться в соответствии с местными и национальными рекомендациями (www.dolg.dk). с добавлением DIBH FDG PET / CT и двух последовательных DIBH CT для измерения воспроизводимости последовательных DIBH. ПЭТ/КТ с ФДГ DIBH будет получен во время того же сеанса, что и обычная ПЭТ/КТ с ФДГ (без дополнительного использования ПЭТ-метки).

Для обучения пациентов задержке дыхания на комфортном и воспроизводимом уровне вдоха будет применяться аудиовизуальная тренировка дыхания. Видеоочки будут использоваться во время планирования и во время лечения, если лечение применяется в DIBH.

Пациенты, которые не могут выполнять лечение в DIBH, будут лечиться на свободном дыхании и будут зарегистрированы как «несоответствующие».

Для всех пациентов DIBH, а также план свободного дыхания будут рассчитаны с использованием метода объемно-модулированной дуговой терапии с ограничениями в соответствии с национальными рекомендациями. Для лечения пациента будет выбран план с наименьшими дозами на легкие и сердце.

Лечение Пациенты, получающие лечение с помощью традиционной техники свободного дыхания, будут получать лечение в соответствии со стандартными клиническими процедурами, включая ежедневную настройку положения опухоли с помощью конусно-лучевой КТ (КЛКТ). Пациентам, пролеченным методом DIBH, будет назначена КЛКТ DIBH, метод, требующий 2-3 последовательных DIBH. Лечение DIBH будет осуществляться в закрытом режиме. В случае, если пациент потеряет способность выполнять DIBH во время курса лечения, для оставшихся фракций лечения будет применяться обычный план свободного дыхания, и пациент будет зарегистрирован как несоответствующий.

Ежедневное положение целевого объема будет отслеживаться на КЛКТ, обеспечивая точную доставку предписанной дозы к мишеням. В случае дифференциального движения между объектами лечения (т. изменение пространственного разделения первичной опухоли по отношению к метастазам в лимфатические узлы), эти изображения позволят нам решить, продолжать ли лечение или провести повторное сканирование пациента и соответствующим образом скорректировать план лечения.

Последующее наблюдение Пациенты будут наблюдаться в соответствии с национальными рекомендациями с добавлением дополнительных тестов функции легких. Кроме того, пациентам будет предложено обратиться в отделение в случае появления симптомов пневмонита, то есть одышки, кашля и умеренной лихорадки. При каждом контрольном посещении будут регистрироваться лекарства, симптомы и госпитализации. Все диагнозы, связанные с сердцем и легкими, будут зарегистрированы для всех участвующих пациентов в течение периода наблюдения. За пациентами будут наблюдать в течение пяти лет или до самой смерти.

Безопасность В случае любой токсичности степени 4 или 5 будет рассмотрена история болезни пациента и планы лечения. Если есть подозрение на связь с параметрами лечения, ограничения лечения будут скорректированы проспективно.

Статистические данные Исследование представляет собой в первую очередь технико-экономическое обоснование, и для этого в основном будет использоваться описательная статистика. Что касается анализа частоты дозиметрической пользы от DIBH, предполагая базовую степень пользы 75%, ширина наблюдаемого 95% доверительного интервала, основанного на биномиальной статистике, составляет приблизительно 64%-84%. Это достаточно точная оценка степени пользы от DIBH, чтобы начать исследование фазы III и привлечь другие центры к проспективному тестированию.

Для вторичных вопросов исследования проверяются несколько конечных точек-кандидатов на токсичность, и, хотя исследование не позволяет увидеть разницу между конечными точками-кандидатами, следует ожидать, что выбор конечной точки с очевидной наилучшей дискриминационной способностью для исследования фазы III будет наиболее эффективной стратегией. (анализ «выбери победителя»). Однако потенциальное статистическое преимущество будет уравновешено медицинским приоритетом. Таким образом, будет получено максимальное количество знаний из данных, что позволит сформулировать обоснованные гипотезы для будущих исследований в этой области.

План статистического анализа Полученная токсичность DIBH будет сравниваться с исторической когортой, включающей примерно 350 пациентов, получавших лечение свободным дыханием в исследовательском учреждении в период с 2009 по 2014 год.

Будет создана модель пропорциональных рисков Кокса, предсказывающая риск RILD. Мы ожидаем, что модель будет включать статус работоспособности, статус курения, размер и расположение опухоли в качестве предикторов, но анализ будет основан на методе сокращения модели с использованием обратного исключения, возможно, с помощью принудительного ввода. Полученная модель Кокса будет использоваться для получения ожидаемой свободы от кривых RILD. Предсказанную свободу от RILD теперь можно сравнить с наблюдаемой кривой Каплана-Мейера для пациентов, участвовавших в исследовании. Затем можно извлечь относительный риск RILD (наблюдаемый и ожидаемый). Повторная выборка начальной загрузки или опубликованный метод с использованием программного обеспечения SAS позволит получить доверительные интервалы на кривой ожидаемого результата.

Сравнение с исторической когортой будет проводиться как анализ «намерения лечить». Историческая когорта будет определена в базе данных, собранной в рамках проекта, уже одобренного Советом здравоохранения Дании (sagsnr. 3-3013-569/1/) и Датского агентства по защите данных (jour.nr. 30-1178) и управляется Лотте Нюгард.

Перспективы Ожидается, что одна или несколько конечных точек токсичности в исследовании INHALE будут достаточно надежными, чтобы служить в качестве первичной конечной точки для исследования фазы III оптимизированной лучевой терапии местно-распространенного НМРЛ, что позволит сообществу радиотерапевтов получить убедительные доказательства использования новых технологии.

Кроме того, DIHB обладает потенциалом для синергетического сочетания с другими новыми принципами, например. окрашивание дозы с усилением радиорезистентных областей опухоли, поскольку этот метод требует минимального движения опухоли для правильного введения дозы.