A mély belégzés visszatartása, mint elsődleges stratégia a lokálisan előrehaladott tüdőrák sugárterápiához (INHALE)

Háttér A tüdőrák továbbra is a rákos megbetegedések és halálozások egyik fő oka. Dániában az incidencia enyhe, de erőteljes csökkenést mutatott az elmúlt 10 évben a férfiaknál, de a nőknél tovább növekszik. Az 5 éves relatív túlélés a férfiaknál csak 11%, a nőknél pedig 15%. Míg a korai stádiumú betegségekben a műtét a választott kezelés, a kemoterápiával kombinált sugárterápia az egyetlen gyógyító potenciállal rendelkező kezelési mód a lokálisan előrehaladott, nem operálható nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél. Sajnos az általános túlélés továbbra is rossz, és gyakoriak a loko-regionális betegségek progressziója vagy kiújulása. A klinikai vizsgálatok kimutatták a sugárdózis-válasz összefüggést, ami arra utal, hogy a magasabb sugárdózis javítaná a helyi kontrollt. Azonban egy nemrégiben elvégzett, randomizált III. fázisú RTOG0617 vizsgálatban a standard dózisú (60 Gy) és a nagy dózisú (74 Gy) egyidejű kemoradioterápia esetében a teljes túlélés a nagy dózisú karon volt a legalacsonyabb. Bár a toxicitás nem lehet az egyetlen magyarázat az RTOG0617 negatív eredményére, a 74 Gy-es karon a magas fokú toxicitás megnövekedett aránya mindenképpen komoly aggodalomra ad okot: ez a vizsgálat rávilágít továbbá a kezeléssel összefüggő toxicitások és toxicitások mechanizmusainak jelenlegi korlátozott ismereteire. hogyan korlátozzák a helyi kontroll fokozására tett kísérleteinket.

A sugárterápiával kapcsolatos mellékhatások súlyosak, de nehéz felmérni és számszerűsíteni. A CTC AE az általános aranystandard eszköz a nemkívánatos események mérésére. Sok betegnek azonban a sugárterápia előtt szívvel és tüdővel kapcsolatos komorbiditása van, és nehéz lehet teljesen megkülönböztetni a komorbiditást és a kezeléssel összefüggő toxicitást, még akkor is, ha megbízható kiindulási adatok állnak rendelkezésre. A pneumonitis tünetei rosszul korrelálnak a radiológiai leletekkel és a tüdőfunkció hanyatlásával. A sugárzás által kiváltott szívtoxicitás vitatható ebben a betegcsoportban, és a sugárkezelésre adott összes fiziológiai válasz nem teljesen ismert. A nagy dózisú sugárterápia utáni súlyos vagy akár halálos toxicitást a prospektív vizsgálatok során aluljelentették, valószínűleg azért, mert a toxicitás mechanizmusa és időtartama eltér a várttól. Egy közelmúltban végzett retrospektív tanulmány13 pozitív korrelációt írt le a beadott kezelési dózis és a tüdőszövet-sűrűség növekedése között a kezelés után, amelyet egymást követő CT-vizsgálatokon mértek. Nem állapítottak meg összefüggést a klinikai eredménnyel.

Összefoglalva, a sugárzás által kiváltott tüdőtoxicitás megértése még mindig korlátozott. A toxicitás megbízható mérése rendkívül indokolt a tüdőrákos betegek terápiás kimenetelét javító prospektív vizsgálatok elvégzése érdekében.

A DIBH sugárterápia során a betegek visszatartják a lélegzetüket a sugárterápia tervezéséhez szükséges képalkotás és a sugárkezelés során. A DIBH mélyreható anatómiai változásokat eredményez: a tumor mozgása minimálisra csökken, a szív lefelé húzódik, a tüdő felfújódik, és az egészségeset eltolja a céltérfogattól. A DIBH ma a standard kezelés a mediastinalis Hodgkin limfómában és az emlőrákban szenvedő betegeknél. Ez a technika egyszerű, költséghatékony, és kíméli a szívet és a tüdőt anélkül, hogy károsítaná más egészséges szerveket vagy a célpontot. A tüdődaganatok azonban további kihívást jelentenek, mivel mobilak: napi helyzetüket megbízhatóan fel kell mérni, hogy elkerüljük a daganat alul- és túladagolását. A betegek a sugárterápia során több egymást követő, 20 másodpercenkénti mély belélegzést tartottak fenn. Nem figyeltek meg korrelációt a FEV1 érték és a DIBH végrehajtási képessége között. A 17 betegnél a FEV1 tartománya 1,2-3,2 liter volt (a becsült érték 44-67%-a). A betegeket mind DIBH-ban, mind szabad légzésben tervezték, de szabad légzéssel kezelték. A DIBH-tervek szignifikánsan alacsonyabb tüdődózist eredményeztek. Korábban azonban megfigyelték, hogy néhány kiválasztott, több célponttal rendelkező beteg számára a DIBH nem a legjobb kezelési lehetőség. Ez rámutat a DIBH lehetséges előnyeinek és hátrányainak teljes körű vizsgálatának fontosságára tüdőrákos betegeknél.

Az INHALE elsődleges célja a biztonságos és precíz DIBH tüdőrák sugárterápia kivitelezhetőségének vizsgálata. Az INHALE másodlagos célja a DIBH tüdőrák sugárkezelésének a kezelés toxicitásának csökkentésében rejlő lehetőségeinek vizsgálata, valamint megbízható és logisztikailag kezelhető toxicitási végpontok feltárása.

Kulcsfontosságú kutatási kérdések

1a. Jól tolerálják a DIBH-t a tüdőrákos betegek a kezelés alatt?

1b. A DIBH-ban pontosan és reprodukálhatóan eljuttatható-e az előírt adag a célponthoz?

1c. Biztonságos a DIBH?

1. d. Mennyi a teljes túlélés és a lokális progressziómentes túlélés az INHALE-ban kezelt betegeknél?
2. a. Minden beteg számára előnyös a DIBH dozimetriailag?

2b. Mekkora a DIBH dozimetriai előnyei? 3a. Lehetséges-e pragmatikusan mérni a sugárzás által kiváltott tüdőkárosodást (RILD) tüdőrákos betegekben? 3b. Használhatók-e képalapú mérések a toxicitás értékelésére?

Mód

Az INHALE az elsődleges megvalósíthatósági tanulmány. A vizsgálat azon alapul, hogy 80, lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget bevontak DIBH-kezelésbe. Minden NSCLC-ben szenvedő beteg, akit egyidejű vagy szekvenciális kemoradioterápiára utaltak be, bekerülhet az INHALE-ba. A másodlagos toxicitási kutatási kérdésekhez egy körülbelül 350, lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, egyidejű vagy szekvenciális kemoradioterápiával kezelt, szabad légzésben részesülő betegből álló történelmi csoportot használnak összehasonlítás céljából.

Kezelés tervezése A kezelés megtervezéséhez szükséges képalkotás a helyi és országos irányelvek szerint történik (www.dolg.dk) egy DIBH FDG PET/CT és két egymást követő DIBH CT hozzáadásával az egymást követő DIBH-k reprodukálhatóságának mérésére. A DIBH FDG PET/CT-t a hagyományos FDG PET/CT-vel azonos munkamenet során kell megszerezni (a PET-nyomkövető további használata nélkül).

Audiovizuális légzési coaching segítségével a páciensek kényelmes és reprodukálható belégzési szinten tartják vissza a lélegzetüket. A tervezés során és a kezelés során videoszemüveget kell használni, ha a kezelést DIBH-ban alkalmazzák.

Azokat a betegeket, akik nem tudnak megfelelni a DIBH-kezelésnek, szabad légzéssel kezelik, és "nem megfelelőként" regisztrálják.

Minden beteg számára DIBH-t, valamint szabadlégzési tervet számítanak ki volumetrikus modulált ívterápiás technikával, a nemzeti irányelvek szerinti megkötésekkel. A betegek kezelésére a legalacsonyabb tüdő- és szívdózisú tervet választják.

Kezelés A hagyományos szabadlégzési technikával kezelt betegeket a szokásos klinikai eljárások szerint kezelik, beleértve a tumorpozíció napi beállítását kúpos CT-vel (CBCT). A DIBH technikával kezelt betegeknél DIBH CBCT-t kell beállítani, amely 2-3 egymást követő DIBH-t igényel. A DIBH kezelést zárva szállítjuk. Abban az esetben, ha a beteg a kezelés során elveszíti képességét a DIBH végrehajtására, a fennmaradó kezelési frakciókra a hagyományos szabadlégzési tervet alkalmazzák, és a beteget nem megfelelőként regisztrálják.

A céltérfogat napi helyzetét a CBCT monitorozza, biztosítva az előírt dózis pontos eljuttatását a célpont(ok)hoz. Eltérő mozgás esetén a kezelési célok között (pl. a primer tumor térbeli elkülönülésének változása a nyirokcsomó-áttétekhez viszonyítva), ezek a képek lehetővé teszik számunkra, hogy eldöntsük, folytatjuk-e a kezelést, vagy újra leolvassuk a pácienst, és ennek megfelelően alakítjuk ki a kezelési tervet.

Nyomon követés A betegeket a nemzeti irányelvek szerint követik nyomon, kiegészítő tüdőfunkciós tesztekkel. Továbbá felkérjük a betegeket, hogy tüdőgyulladás tüneteivel, azaz nehézlégzéssel, köhögéssel és mérsékelt lázzal forduljanak az osztályhoz. Minden egyes kontrolllátogatáskor regisztrálják a gyógyszeres kezelést, a tüneteket és a kórházi felvételeket. Minden szívvel és tüdővel kapcsolatos diagnózist minden résztvevő betegnél regisztrálnak a követési időszakban. A betegeket öt évig vagy haláláig követik.

Biztonság Bármilyen 4-es vagy 5-ös fokozatú toxicitás esetén a beteg anamnézisét és a kezelési tervet felül kell vizsgálni. Ha a kezelési paraméterekkel való összefüggés gyanúja merül fel, a kezelési korlátokat prospektív módon módosítják.

Statisztika A tanulmány elsődlegesen egy megvalósíthatósági tanulmány, és ehhez főként leíró statisztikákat használnak. Ami a DIBH dozimetriai előnyeinek gyakoriságának elemzését illeti, 75%-os mögöttes haszonkulcsot feltételezve a binomiális statisztikák alapján megfigyelt 95%-os konfidencia intervallum szélessége körülbelül 64%-84%. Ez kellően pontos becslés a DIBH előnyeiről ahhoz, hogy megkezdődjön egy fázis III.

A másodlagos kutatási kérdéseknél több jelölt toxicitási végpontot tesztelnek, és bár a vizsgálat nem képes különbséget látni a jelölt végpontok között, a III. fázisú vizsgálathoz a látszólag legjobb megkülönböztető képességű végpont kiválasztása várhatóan a leghatékonyabb stratégia. ("válaszd ki a győztest" elemzés). A potenciális statisztikai előny azonban egyensúlyban lesz az orvosi prioritásokkal. Ezáltal az adatokból a lehető legtöbb tudást lehet megszerezni, amely megalapozott hipotézisek megfogalmazását teszi lehetővé ezen a területen a jövőbeni tanulmányokhoz.

Statisztikai elemzési terv A DIBH eredő toxicitását a vizsgálóintézetben 2009-2014 között szabad légzéssel kezelt, körülbelül 350 beteget magában foglaló múltbeli kohorszhoz hasonlítják.

A RILD kockázatát előrejelző Cox-arányos veszélymodell készül. Azt várjuk, hogy a modell előrejelzőként a teljesítmény állapotot, a dohányzási állapotot, a daganat méretét és a lokalizációt foglalja magában, de az elemzés egy visszafelé történő eliminációt alkalmazó modellcsökkentési technikán alapul, amelyet esetleg kényszerbelépés segít. Az eredményül kapott Cox-modellt a RILD-görbéktől várható szabadság generálására használjuk. A RILD-től való előrejelzett mentességet most összehasonlíthatjuk a kísérleti betegeknél megfigyelt Kaplan Meier-görbével. A RILD relatív kockázata (megfigyelt vs. várt) ezután kivonható. A Bootstrap újramintavételezése vagy egy SAS szoftvert használó közzétett módszer megbízhatósági sávokat kap a várható eredménygörbén.

A történelmi kohorszokkal való összehasonlítás a „kezelési szándék” elemzéseként történik. A történelmi kohorsz azonosítása egy adatbázisban történik, amelyet a Dán Egészségügyi Tanács (sagsnr.) már jóváhagyott projektben gyűjtöttek össze. 3-3013-569/1/) és a Dán Adatvédelmi Ügynökség (jour.nr. 30-1178) és Lotte Nygård kezeli.

Perspektívák Várható, hogy az INHALE toxicitási végpontjai közül egy vagy több elég szilárd lesz ahhoz, hogy elsődleges végpontként szolgáljon a lokálisan előrehaladott NSCLC optimalizált sugárterápiájának III. fázisú vizsgálatához, lehetővé téve a sugárterápiás társadalom számára, hogy szilárd bizonyítékokat szerezzen a kialakulóban lévő sugárkezelések használatára. technológiákat.

Ezenkívül a DIHB magában hordozza a szinergetikus kombináció lehetőségét más új elvekkel, pl. dózisfestés erősítéssel a daganat sugárrezisztens területeire, mivel ez a technika megköveteli, hogy a tumor minimális mozgása legyen a dózis helyes beadásához.